1.为什么要做数据质量评估

 

在PDE计算中，最关键的参数是NOAEL（或LOAEL）。如果这个值的可靠性不足，整个PDE就可能高估或低估，从而导致风险评估失真。监管机构和质量体系都强调：“来源可疑、实验设计不当或数据结论模糊的研究，不能直接用来设定重要的安全限值。”因此，在收集完毒理学文献后，需要对数据进行“质量、相关性和充分性”的综合审查，才能决定是否可以放心用在PDE计算里。

 

2.文献数据选择

 

在实际毒理评估工作中，如果同一物质在多份文献（药品说明书、FDA审评报告、日本IF文件、大型跨国企业的SDS文件、药物安全性文献）里都提供了NOAEL，而且数值并不一致或存在差异，通常会按文献的权威性、数据原始程度、GLP合规程度来进行优先级判断。

 

2.1建议的优先排序（从高到低）

 

A.权威监管机构的审评报告

 

例如：FDA Pharmacology/Toxicology Review、EMA的EPAR（European Public Assessment Report）等。

 

这类报告通常基于原始GLP毒理研究，且经过监管审评团队的质控和同行验证，可信度最高。若存在EMA与FDA等多个官方文献，可进一步比对研究时长、试验设计是否完善，择最完备者用之。

 

B.日本药品IF文件/ PMDA 审评报告

 

日本官方的IF文件（Information File）或PMDA审评书，一般也基于原始GLP研究并经过官方审核，常与FDA/EMA同属监管级文献。

 

若与FDA审评报告冲突或数值不同，可查证两边采用的毒理试验是否不同（剂量设计、物种、时长等），通常择更“长期且全面”的试验数据。

 

C.正式药品说明书（特别是原研制剂的）

 

药品说明书中“临床前毒理研究”部分，通常简述了得到核准的关键毒理数据（包括NOAEL）。其准确性也较高，但有时说明书仅提供摘要信息，并不如审评报告详实。若与官方审评报告冲突，通常以官方审评报告为准。

 

D.大型跨国企业SDS / MSDS

 

大型跨国企业（如原研厂或全球知名供应商）通常引用自身或委托的GLP毒理实验数据，并在SDS中列出部分关键数值。SDS编制需符合法规（GHS等），虽然不能确保像监管审评那样详尽，但依然具有较高公信力。如果SDS与官方审评报告的NOAEL不一致，需要比对其引用来源、试验条件、研究时长等，并倾向更严格（更低）或更长期暴露的NOAEL做安全基准。

 

E.其他药物安全性文献（学术论文、综述、行业报告等）

 

这一类文献来源最广，不同研究水平也良莠不齐。有些是高质量GLP研究论文，有些只是会议摘要或非GLP试验结论。在没有任何官方审评或企业SDS可参考的情形下，才以此作为主要依据，并必须做充分数据质量评估：研究时长、样本量、是否GLP等。如果与监管报告或制剂说明书存在冲突，通常优先相信监管或大型企业文献，除非此学术论文能明确证明原先研究有重大缺陷。

 

2.2示例

 

假设某化合物X具有如下文献数据：

 

FDA Pharmacology/Tox Review：NOAEL = 30 mg/kg/d（6个月犬试验，GLP）

 

日本IF文件：NOAEL = 25 mg/kg/d（6个月犬试验，GLP）

 

说明书（已上市药）：简述毒理研究结果，无明确NOAEL，但提到“不良效应自30 mg/kg/d出现”

 

大型跨国企业SDS：NOAEL = 40 mg/kg/d（文献出处未详，称为“犬长期毒性研究”）

 

一篇学术论文：NOAEL = 45 mg/kg/d（4周大鼠试验）

 

优先排序分析：

 

（1）FDA报告与日本IF文件均是高权威审评资料，且6个月试验时长很接近，GLP合规；NOAEL分别是30和25 mg/kg/d，差异不大；

 

（2）说明书仅笼统提到30 mg/kg/d出现不良效应，没有提供完整原始数据，但显然与FDA报告是一致的趋势；

 

（3）SDS给出40 mg/kg/d，但并未指明试验细节，也可能是与FDA报告相同试验或不同时长；

 

（4）学术论文数据来自4周大鼠，试验时长更短，一般不如6个月犬试验对人体慢性暴露的外推性好。

 

结论：

 

结合前两项权威信息，更倾向采用NOAEL=25 mg/kg/d或30 mg/kg/d中的更保守数值（25 mg/kg/d）。说明书只作侧面佐证。SDS的40 mg/kg/d数据虽然更“宽”，但因缺乏足够详细信息，优先级低于FDA/IF；学术论文时长过短，也不适合作为最终值。最终企业在PDE评估时，应选用25 mg/kg/d这个数值。

 

3.文献数据质量评估

 

如果一种药物查找不到较为权威的NOAEL数据，只能从良莠不齐的公开学术文献中寻找数据，那就要对查找到的数据质量进行评估了。

 

通常可以从如下方面综合判断试验数据的可信度：

 

（1）研究设计

 

GLP合规性：研究是否符合“良好实验室规范（GLP）”，GLP报告往往更标准、可信度更高。

 

试验类型：是急性/短期毒性，还是亚慢性(13周)、慢性(26周或更久)毒性？慢性毒性试验对PDE更具参考价值。

 

试验规模：是否使用足够数量的实验动物（如雌雄各组多少只），是否有对照组、多剂量组，是否进行系统观察（如血液学、生化指标、病理学检查）？

 

剂量设置：是否包含能观察到效应的剂量梯度，以及明显无效应剂量？

 

（2）物种选择与外推性

 

若研究对象是人类临床数据（如意外暴露或早期临床试验），可靠度最高，数据可相对优先考虑。

 

（3）数据完整性与统计分析

 

是否对每个剂量组进行系统的统计检验？有无漏项、缺项？

 

最终给出的NOAEL/LOAEL是否有相应的科学论据支撑（比如哪些毒性指标在高剂量组显著变化）？

 

（4）试验报告形式与来源

 

正式发表的论文或监管提交的GLP报告可信度一般高于“会议摘要”或“内部简报”。大厂或公认权威机构（NTP、WHO等）的研究更受认可，且通常有详实附录和审计痕迹。

 

在毒理学中，一些研究机构会用“Klimisch评分”或类似原则来判定文献的可靠性：

 

Klimisch 1：可靠，无限制（GLP合规或等效、研究设计完备、数据清晰）

 

Klimisch 2：可靠，有部分限制（小规模、研究细节略缺失，但整体可用）

 

Klimisch 3：不可靠（研究设计存在重大缺陷或数据不可验证）

 

Klimisch 4：无法评价（非实验数据、简略摘要，缺少关键参数）

 

可以考虑建立一个EXCEL表，将以下逐条登记，然后根据内容进行Klimisch评分，评分1或2的方可考虑用于PDE值计算。

 

编号

文献来源

物种

NOAEL

研究时长

主要毒性

是否GLP

Klimisch

来源：药事纵横

关键词： PDE值