基于健康的暴露限度（HBEL）、职业暴露限值（OEL）、职业暴露等级（OEB）等概念逐渐受到重视。PDE/ADE值来源主要基于NOEL，LOEL或者OEL值计算得出，主要用于药品的生产共线评估。

 

HBEL（基于健康的暴露限度）

PDE（每日允许暴露量，单位mg等质量单位）/ADE（每日可接受暴露量，单位mg等质量单位）

职业暴露限制（OEL）：单位μg/m³

职业暴露等级（OEB）：根据OEL值，划分为5级，<1μg/m³, <10μg/m³,<100μg/m³,<1000μg/m³和大于1万μg/m³。

 

1.HBEL：基于健康的暴露限度

 

2015年，欧洲药品管理局（EMA）发布的指南中首次明确提出 HBEL 的概念。改变了以往千分之一最低日剂量或10ppm来评估清洁残留数据方法，为药品研发、清洁验证以及共线生产评估带来了更为科学手段。根据APIC发布的《原料药工厂清洁验证指南》，针对HBEL的确定提出了两种方法，可以通过计算PDE（Permitted Daily Exposure，每日允许暴露量）或ADE（Acceptable Daily Exposure，每日可接受暴露量）来确定；对于缺乏毒性数据的物质，则可以根据化合物的结构进行毒性评估。

 

1.1 PDE

 

计算公式：PDE优先选用NOEL（No Observed Effect Level，未观察到作用水平）得出计算，如果没有NOEL值，可用LOEL（Lowest Observed Effect Level，观察到作用的最低水平）值，计算公式及评估方法如下所示：

 

F1： 物种之前的差异系数（大鼠5；小鼠12；狗2；兔子 2.5；猴子3；其他动物10）

 

F2：=10,说明个体间差异，固定为10；

 

F3：短期接触急性毒性研究的可变系数

 

=1 研究时间至少为动物寿命的一半（鼠，兔 1年；猫狗猴7年）

 

=1器官形成的整个过程生殖研究；

 

=2啮齿类动物6个月，非啮齿类3.5年

 

=5啮齿类动物3个月，非啮齿类2年

 

=10，少于上述时间

 

F4：严重毒性系数（=1，与母体有关的胎儿毒性；=5无母体毒性的胎儿毒性；受母体毒性影响的致畸反应；=10，无母体毒性影响的致畸反应；）

 

F5： LOEL（low-observed effect level）系数，采用LOEL时为10；采用NOEL时为1；

 

1.2 ADE（Acceptable Daily Exposure）

 

每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure），可以使用以下计算公式得出：

 

ADE=PoD*BW/(Ft*PK-AF*a)

 

注：PoD值， 可采用NOEL值或LOEL；Ft=F1*F2*F3*F4*F5

 

   a:为实验动物的生物利用度的倒数（1/生物利用度, 口服比如为0.2,a=5）

 

   PK-AF=1.44*t0.5÷t（给药间隔）

 

1.3 无数据评估

对于缺乏毒性数据的化合物，HBEL 评估可通过化合物的具体结构、TTC分类、交叉参照法及QSAR预测等方法进行。

 

TTC分类：化合物可被分为以下三类进行HBEL值的估算：

 

高毒/高活类药物：1μg/day

 

潜在高活或高毒：10μg/day

 

非毒/非活：100μg/day

 

2. 运用场景

 

2.1 清洁验证

 

在使用PDE或ADE值时，按照以下危害递增原则（红色为最高危险）建立标准并对产品进行评估：

如果控制措施不能充分确保潜在污染一直控制在低于HBEL 的水平，那么相关产品应在专用设施中生产。

 

2.2 特定杂质限制计算

 

基因毒性杂质研究中/特定杂质限度的制定，可以根据PDE值来计算杂质的限度。

 

3. PDE/ADE 评估报告

 

3.1 计算PDE及ADE的论证过程；

 

3.2 毒理学家签字确认及简历证明，证书证明；

 

3.3 所有用于评估的文献资料；

 

3.4 检索策略（含关键词，数据库等）；

 

3.5 展示检索结果，并对结果进行详细评论；

 

3.6 根据产品的非临床数据和临床经验，明确用于 HBEL 计算的关键反应及其最低剂量；给出调整相关系数的明确理由（基于科学和法规原则）。

 

3.7 出具评估报告

 

需出具具有毒理专家签字的PDE报告。

来源：Internet

关键词： 药品生产共线评估 PDE值 ADE值