［摘要］本文梳理了目前国内外沟通交流相关指导文件，汇总了近年来治疗用生物制品沟通交流情况，结合审评经验重点对各阶段沟通交流常见问题进行探讨，并从申请人、监管层面就如何完善沟通交流提出一些建议，以期提高沟通交流质量和效率，为审评审批的顺利进行奠定基础。

 

１. 沟通交流意义及相关指导文件

 

注册申报前的沟通交流可以将关键问题解决在申报之前，加快了药物研发进程、节约了开发成本，同时减少了审评环节的压力及可能的发补，能有效地缩短药物审批时间，加快药物上市的进度。因此国内外均出台了一系列相关文件，以明确沟通交流类型及要求。

 

我国2020年7月1日实施的《药品注册管理办法》［１］ 指出“申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中，药审中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流”。

 

沟通交流制度作为一项基本的制度被纳入，并在突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序等加快上市注册程序中进行了特别强调。

 

为了持续鼓励创新，加快新药的研发和上市，监管部门出台了一系列的配套文件。例如：2020年12月发布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2020年第48号）［２］ 对沟通交流的程序进行了调整和优化，对沟通交流的要求、情形进行细化；2024年2月发布了《药物研发与技术审评沟通交流会议申请资料参考》（2024年第48号）［３］ 进一步细化了中药、化学药、生物制品不同类别沟通交流会议的资料要求，列举了多种情形供申请人参考，建议申请人提交对沟通交流问题的自评估报告。此外，还对儿童用药［４］ 、治疗罕见病及纳入突破性治疗药物的创新药［５］ 、细胞和基因治疗产品［６］ 等特殊情况的沟通交流出台了沟通交流细则，旨在提高儿童用药等特殊要求考虑的药物的沟通交流质量和效率，鼓励药物研发创新，加快新药好药上市进程。

 

根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》［２］ 规定，将沟通交流会议分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议３ 种类型。Ⅰ类会议系指为解决药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题，或其他规定情形而召开的会议；Ⅱ类会议系指药物在研发关键阶段而召开的会议，包括临床试验申请前会议（pre-Investigational New Drug, pre-IND）、完成Ⅰ期临床试验后、完成Ⅱ期临床试验后、新药生产上市注册申请前会议（pre-New Drug Application, pre-NDA）、新药生产上市注册申请（New Drug Application, NDA）期间等；Ⅲ类会议系指除Ⅰ类和Ⅱ类会议之外的其他会议。

 

美 国FDA针对创新药和生物制品、仿制药、生物类似药、非处方药分别设立了《处方药使用者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）、《仿制药使用者付费法案》（Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA）、《生物类似药使用者付费法案》（Biosimilar User Fee Act, BsUFA）、《非处方药专论使用者付费法案》（OTC Monograph Drug User Fee Program, OMUFA），每种法案项下又出台了详细的会议指南，明确了会议时限、适用情形、会议类型及资料要求等内容［７］ 。如生物制品方面，美国FDA最新的《FDA与ＰＤＵＦＡ 产品申办者或申请人之间的正式会议》［８］ 已于2023年12月21日结束征求意见尚未正式发布，指南介绍了不同类型的会议、对应的问题、时间表，增加了２ 种新类型的会议，一种是针对狭窄兴趣主题的Ｄ 类会议，另一种是通过生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）产品监管建议初步定向参与途径（INTERACT）进行的会议，以促进新产品和创新技术的发展。

 

欧洲EMA上市前的沟通交流会议［９］ 包含科学咨询（Scientific Advice, SA） 或临床研究方案协助会议（Protocol Assistance, PA）和上市许可申请前会议（Pre-MAA），其中科学咨询也包括欧洲ＥＭＡ／美国FDA平行科学建议、欧洲EMA／ 卫生技术评估（health technology assessment, HTA） 平行科学咨询等，也对儿科用药、孤儿药、上市药物再利用、生物类似药等制定了相应的沟通交流程序；为了鼓励创新，也设置了一系列ＰＲＩＭＥ 相关会议，如优先药物申请递交前会议、优先药物启动会议、优先药物上市申请递交准备会。

 

２. 治疗用重组蛋白类生物制品常见沟通交流问题及考虑

 

本章节主要针对治疗用重组蛋白类生物制品pre-Ⅲ期沟通交流、pre-NDA沟通交流常见问题进行列举，并根据产品开发阶段明确了审评考虑，以供参考。

 

2.1 不同研发阶段沟通交流关注点

 

2.1.1 沟通交流常见通用问题

 

沟通交流常见通用问题包括以下几种情况：① 沟通交流的重点、目的不明确（如汇报资料中企业历史篇幅多、无具体咨询问题）。对于新型企业或品种比较少的企业，提交的沟通交流资料中可适当介绍企业情况，对于有丰富申报经验的企业，可以重点阐述国内外同类产品获批和在研情况、拟沟通品种的国内外申报历史。② 资料质量差（如出现翻译错误、前后矛盾、结论不一等问题）。这是在ＮＤＡ审评时也常遇到的问题，会给审评员带来困惑，进而影响判断，建议沟通交流或申报时仔细核对申报资料，保证提供资料的准确性、正文与附件内容的一致性。③ 缺少支持性数据（仅有综述、多项研究未完成）。审评需要基于具体的数据分析、判断、评估现有研究能否支持上市，建议资料中应呈现重点研究内容，尽可能汇总已完成的研究、后续方案，做到重点突出、信息全面。④ 沟通交流的问题重复。如针对同一个问题在不同场合、不同渠道反复提问，此外，还存在时效性不强（过时）等情况。⑤ 提问沟通以外的问题、时机不对。比如：面对面沟通交流时临时增加问题、pre-NDA沟通交流时咨询上市后变更策略问题等。⑥ 研发基础及理念薄弱。如有的新企业注册申报人员常规法规政策及技术要求理念缺乏，沟通交流质量不高。

 

2.1.2 pre⁃Ⅲ期沟通交流关注点

 

Ⅲ期临床试验目的是获得支持上市的核心有效性数据，是验证药物安全有效性的关键临床试验。对生物制品来说，该阶段的药学技术要求可参考《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ ，其阐明了临床试验期间药学研究思路，明确了Ⅲ期临床试验期间药学研究的阶段性要求，并对临床期间可能增加安全性风险的变更事项进行了举例，有利于申办者明确研究思路和申报上市资料的整理。在参照指导原则基础上，对于现有法规指南尚不能覆盖的部分，可与监管部门提交沟通交流。

 

pre⁃Ⅲ期沟通交流审评药学主要关注以下几个方面：① 应提供IND申报后临床试验期间变更及支持性研究，这对于了解开发历史、初步判断变更的风险较为重要。② 应明确沟通交流需要重点讨论的问题、申请人观点及依据、解决方案等，能帮助审评员快速抓住重点，了解此次沟通交流的主要目的，能够有针对性地进行回复，提高沟通交流的效率。③ 应明确现有研究是否支持开展Ⅲ期临床试验、是否达到阶段性要求，审评机构将结合提供的相关研究资料，提醒申办者后续需要关注／ 完善的问题。

 

2.1.3 pre⁃NDA沟通交流关注点

 

Ⅲ期临床试验完成后上市申报前，鼓励申请人与监管机构进行pre-NDA 沟通交流，就NDA申报的关键技术问题进行讨论，可参考相应的指南提出会议申请、准备会议资料。pre-NDA沟通交流时药学方面重点关注以下几方面：① 应说明药物临床试验（和／或临床试验期间补充申请）通知书中要求的研究工作完成情况。② 汇总临床期间发生的可能影响产品安全性、有效性的变更以及相关支持性研究，提供关键临床批次与代表性商业化规模工艺验证的全面可比性分析。③ 拟重点讨论问题、依据、解决方案。④ 评估现有研究是否满足上市要求（如拟定的制造及检定规程、注册标准是否合理、是否达到上市要求）。

 

2.2 各研发阶段技术问题主要关注点

 

笔者总结了近些年治疗用生物制品Ⅲ期临床试验开展前、NDA申报前沟通交流常见的药学方面问题，考虑到药学研究内容的衔接性，根据问题类型按照变更内容、上市申报前其他研究两方面展开阐述。

 

2.2.1 变更内容

 

2.2.1.1 原材料变更　

 

Cordoba-Rodriguez等［16］ 报道，生产用原材料在产品生命周期的任何阶段都会影响产品的质量，甚至会影响产品的安全性和有效性。原材料（尤其是关键原材料）的变更可能会影响产品质量的批间一致性，进而影响变更前后的可比性。沟通交流常见问题是关键原材料发生变更，如来源（外购变为自制）、制备工艺等，应明确生产工艺／ 工艺变更、质量研究及质量控制要求，并对相关物质／ 杂质进行相应的研究。若涉及生物源性材料，还应考虑外源因子污染的安全性风险。在Ⅲ期临床试验及后续阶段，应加强原材料的全生命周期管理，通过认证的动物源性原材料（若涉及）、扩展的原材料的表征研究、原材料批间一致性、定期抽样、原材料变更期间的可比性研究（若涉及）、对供应商的审计及合理的质量协议等全链条控制原材料引入的风险。

 

2.2.1.2 生产工艺变更　

 

Ⅲ期临床试验开展前应基本确定生产场地、生产工艺、生产规模等，不建议Ⅲ期临床试验期间发生上述重大变更。《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ 中规定：“原则上，生物制品临床试验期间对安全有效性有重大影响的变更应在确证性临床试验结束前完成，鼓励临床试验期间的药学变更获得临床试验安全有效性数据支持”。Ⅲ期临床试验期间若计划发生上述变更，应充分评估变更对临床试验样品质量的影响并开展相应的可比性研究内容。如果无法证明变更前后质量的可比性，或可比性研究结果不确定时，如药学变更对临床试验的安全性或有效性可能产生负面影响（如改变免疫原性、产生新杂质、杂质含量增加等）、临床试验期间特定的质量属性与安全性及有效性之间的关系尚未建立且变更前后产品质量属性存在差异、仅用药学分析数据无法确定变更的影响（如细胞株变更、特殊辅料变更、处方变更等）、变更后研究批次有限等情形，需考虑开展变更前后样品非临床和／或临床桥接研究。

 

2.2.1.3 质量研究变更　

 

临床试验期间，随着研发进度推进，方法不断完善，建议尽早开发与阶段相适应的、适用于预期目的的分析方法，开发及验证可参考ICHQ14和ICHQ2理念。沟通交流中常见的问题是原液、制剂质量标准控制项目研究不全面，检项、分析方法、限度范围等的变更研究不充分。若此时同时合并生产工艺变更，可能会对评价变更前后是否可比带来一定难度。

 

根据研究需要，Ⅲ期临床试验所用的治疗用重组蛋白类原液的质量标准需重点关注的质量控制项目包括鉴别、含量、纯度和杂质／ 有关物质／ 工艺相关杂质、生物学活性（或效价）、理化控制项目（外观、颜色）、微生物限度、内毒素等。制剂质控在原液基础上，考虑特殊辅料、关键辅料、无菌、不溶性微粒、可见异物、异常毒性、制剂生产／ 储存过程中新引入的杂质等的控制。此外还应结合包材、剂型、给药途径等增加／ 严格相应的控制项目：如针对预填充注射器包装的制剂，还需纳入剂量准确度、启动力／ 滑动力检测；对于眼部用制剂，应严格控制不溶性微粒限度，必要时采用２ 种方法进行佐证。

 

结合临床受试者反馈、临床试验用药的质量特点调整质量控制范围，并在申报资料中汇总Ⅰ／Ⅱ期临床试验期间原液、制剂质量标准（包括检项、方法、限度范围）的变化情况，关注Ⅲ期临床试验用与Ⅰ／Ⅱ期临床试验用样品质量标准的衔接情况。若发生变更，应参照《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》［15］ 等要求开展相应的变更研究，应采用多批次样品进行具有统计学意义的桥接研究。Ⅲ期临床试验期间继续积累代表性批次的结果，并结合各临床试验阶段研究情况完善质量标准。

 

2.2.1.4 关键临床试验后重大变更　

 

对于关键临床试验后发生重大变更的情况，如生产场地、生产工艺、关键原辅料、存储条件等，应慎重考虑，一般应结合变更影响程度，参考ICHQ5E要求和上市后变更的要求开展全面的可比性研究，包括工艺性能对比、表征对比研究、放行对比、稳定性对比等。审评中遇到关键临床试验完成后申请人发生上述1个或多个组合变更，但可比性研究不够充分（如批次代表性不够、未考虑组合变更影响）或变更前后不可比等情形，对于前者需参考上述要求继续完善，对于后者需结合已完成的临床、非临床研究等分析差异对药物安全有效性的影响，必要时考虑进一步的非临床甚至临床桥接证明变更前后的可比性。

 

2.2.1.5 其他方面　

 

除了上述常见的问题，沟通交流中也常遇到增加规格、工艺验证方案（如原液存在多个生物反应器、多条生产线、制剂多个规格、批量范围较大时验证策略）、是否可采用上市后变更管理方案（Post Approval Change Management Protocol, PACMP）进行中等变更申报等问题，此时需结合具体品种、开发阶段、提供的研究资料等具体情况具体分析。

 

2.2.2 上市申报前其他研究

 

2.2.2.1 质量标准　

 

质量标准方面，上市申报前沟通交流中常见问题包括杂质／有关物质研究不够充分、方法灵敏度不够、杂质／有关物质检测方法无法充分监测产品质量属性变化。此时应尽早优化方法，充分进行系统适用性验证，开发灵敏、稳健的分析方法确保能够有效分离活性成分、有关物质、杂质。并应采用优化后方法进行变更前后样品放行检测及稳定性考察。必要时，应对杂质／ 有关物质进行分离／富集，开展定性、定量研究，考察其对生物学活性、药动学／药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamics, PK/PD）、免疫原性、安全性等的影响。

 

上市申报前应建立反映产品质量属性、生产工艺一致性的质量标准，检项应全面，分析方法灵敏可重现，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（China Association of Enterprises with Foreign Investment R&D-based Pharmaceutical Association Committee, RDPAC）曾报道［17］，由于质量标准制定不规范、研究方法不完善等导致的二次检验问题，常见原因包括拟定的质量标准检项缺失、方法或限度不当、标准的文字表达不够规范、方法转移重现性不好等，申请人与检验机构沟通不充分、申请人能力欠缺或责任落实不到位等原因也可能导致二次检验／ 检验无明确结论，应尽早关注。

 

2.2.2.2 质量管理体系

 

参考中国良好生产规范（ Good Manufacturing Practice, GMP ） 通则［18］、ICHQ10［19］ 、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）［20］要求等，企业应当建立药品质量管理体系（pharmaceutical quality system, PQS）。PQS涵盖产品整个生命周期，包括药品研发、技术转移、商业生产和产品中止，是为确保药品达到预期用途所需质量而作出安排的总和，包括ＧＭＰ 和其他因素。审评中曾遇到申请人的ＰＱＳ、无菌保障等存在一定缺陷导致核查无结论／ 核查不通过的情形，对此申请人应加强自身管理体系的建设，提升自身质量管理能力，及时与监管机构进行沟通交流，将问题在前端解决。

 

2.2.2.3 稳定性研究　

 

沟通交流常见问题包括稳定性考察条件、考察项目不敏感、观察不到变化趋势。排除样品在所选的缓冲体系中非常稳定的情况，此时稳定性考察结果的意义有限，建议结合《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》［２１］ 等要求采用敏感条件、敏感指标，定性、定量分析样品降解途径、降解趋势、降解速率。对于关键阶段用样品（如Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验用样品及工艺验证样品）存在变更时，建议尽可能提供上述各阶段样品全面的稳定性对比研究，分析不同工艺样品降解途径、降解趋势、降解速率的异同，说明拟上市样品的代表性。

 

３. 结语

 

本文针对治疗用重组蛋白类生物制品pre-Ⅲ期临床试验沟通交流、pre-NDA沟通交流时药学关注点及常见问题，就如何提高沟通交流的质量，加快药品研发上市的进度，尽早让广大患者受益进行了讨论，从申请人和监管方不同的角度提出了一些建议。申请人应承担主体责任，熟悉现有法规指南要求，遵照法规指南完善相应的研究。关键时间点及时沟通，沟通交流时应明确需要沟通的针对性问题，重视回复意见，实现沟通交流⁃完善相关计划⁃实施相应研究闭环。pre-NDA沟通交流时尽可能提交已完成的全套Ｍ２和Ｍ３ 资料，有助于审评员全面了解品种信息，尽早完善关键信息的缺失，避免不必要的发补，提高沟通交流的效率。对监管方而言，应及时总结沟通交流ＮＤＡ 审评中的常见问题，并以适当方式告知行业。尽早统一监管方及申报方对同一技术问题的认识，减少发补率。关注审评的全生命周期管理，尽早在沟通交流阶段解决一定的问题，提高审评效率。

 

我国生物医药行业发展迅速，监管方跟随行业发展的过程中会遇到多样化的问题，要多与国外监管机构交流，探讨如何优化审评流程、报告撰写等，借鉴其成熟经验，尽量统一监管尺度，提高我国监管在国际上的地位。目前，我国监管机构已提供多种途径方便申请人与监管方沟通交流，定期公布一般性技术问题回复、针对性的指导原则等，旨在提高审评审批效率，更好地促进我国医药行业的发展。

 

参考文献

 

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［８］　ＦＤＡ． Ｆｏｒｍａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＦＤＡ ａｎｄ Ｓｐｏｎｓｏｒｓ ｏｒ Ａｐｐｌｉ⁃ｃａｎｔｓ ｏｆ ＰＤＵＦＡ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｄｒａｆｔ） ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ － ０９ － ２０）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｅａｒｃｈ⁃ｆｄａ⁃ｇｕｉｄａｎｃｅ⁃ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｆｏｒｍａｌ⁃ｍｅｅｔｉｎｇｓ⁃ｂｅｔｗｅｅｎ⁃ｆｄａ⁃ａｎｄ⁃ｓｐｏｎｓｏｒｓ⁃ｏｒ⁃ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ⁃ｐｄｕｆａ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ．

 

［９］　ＥＭＡ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｍａｉｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ａｄｖｉｃｅ ａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ［ ＥＢ／ ＯＬ］． ［２０２４ － １２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｅｍａ． ｅｕｒｏｐａ． ｅｕ／ ｅｎ／ ｈｕｍａｎ⁃ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ⁃ｏｖｅｒｖｉｅｗ／ｒｅｓｅａｒｃｈ⁃ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．

 

［１０］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０１９ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ － ０７ － ３０） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／３２７ａ９ｅ４５６９１３６２６８２６ｂｃ４ｃｂｄｆｄ５３５４ｃｅ．

 

［１１］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２０ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０ － ０６ － ２１） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／８７６ｂｂ５３００ｃｃｅ２ｄ３ａ５ｃｆ４ｆ６８ｃ９７ｃ８ａ６３１．

 

［１２］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２１ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２２ － ０６ － ０１） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｆ９２ｂ７ｂｄｆ７７５ｂｂｆ４ｃ４ｄｃ３ａ７６２ｆ３４３ｃｄｃ８．

 

［１３］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２２ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３ － ０９ － ０６） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／８４９ｂ５ａ６４２１４２ｆｃ００７３８ａｆｆ２０００７７ｄｂ１１．

 

［１４］　国家药品监督管理局药品审评中心． 《２０２３ 年度药品审评报告》［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４ － ０２ － ０４） ［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／９５０６７１０ａ７４７１１７４ａｂ１６９ｅ９８ｂ０ｂｂｂ９ｅ２３．

 

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［２０］　ＷＨＯ． Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄ⁃ｕｃｔｓ： ｍａｉｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１４ －０６ －０１）［２０２４ －１２ －１２ ］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｗｈｏ． ｉｎｔ／ ｔｅａｍｓ／ ｈｅａｌｔｈ⁃ｐｒｏｄｕｃｔ⁃ａｎｄ⁃ｐｏｌｉｃｙ⁃ｓｔａｎｄａｒｄｓ／ ｓｔａｎｄａｒｄｓ⁃ａｎｄ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ／ ｎｏｒｍｓ⁃ａｎｄ⁃ｓｔａｎｄａｒｄｓ⁃ｆｏｒ⁃ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．

 

［２１］　ＮＭＰＡ． 生物制品稳定性研究技术指导原则（试行） ［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０４ － １５）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０４１５１２０００１１８９． ｈｔｍｌ．

 

［２２］　ＮＭＰＡ． 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０２ － ２８）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０２２８１５５７０１１１４． ｈｔｍｌ．

 

［２３］　国家药品监督管理局药品审评中心． 生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２１ － ０２ － １８）［２０２４ －１２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎ⁃ｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｄ９２ｃ６５０７ａ５７ｂｅｅ９ｃｃｆｃ５ｂａａ１ｅｅ８７ｆｄａ９．

 

［２４］　国家药品监督管理局药品审评中心． 生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）． （２０２４ － ０９ － ０９）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍ⁃ｍｏｎ／３ｆ４８６ｆｄ６０ｃ１１２８３１１ａｆ３ｄ４ｃ６ｄａｃ５０ｆ６ａ．

 

内容来源：中国新药杂志2025年第34卷

 

 

来源：Internet

关键词： 重组蛋白类生物制品