随着行业技术的发展进步，通常意义的“简单”类计算机化系统也在发生着变化，厂家会设计开发更多的功能模块，仪器变的相对复杂和高级，仪器的使用也会更加满足用户的需求，当“简单”类计算机化系统变的不再那么简单，数据完整性的控制要求是否也需要相应的更新和匹配，还是可以延用之前的简单模式管理，本文结合国内外数据完整性相关指南及法规要求，探讨“简单”类计算机化系统的数据完整性管理，在此与大家讨论分享，属于此类仪器范畴的有pH计、天平、滤芯完整性测试仪、尘埃粒子计数器等。

 

1.数据完整性的基本原则：

 

The data and records should be ' attributable, legible, contemporaneous, original' and accurate, complete, consistent, enduring, and available; commonly referred to as "ALCOA+".数据和记录应‘可归属、清晰、同步、原始且准确、完整、一致、持久和可用；通常被称为“ALCOA+”。无论是纸质记录还是电子记录，无论是简单类计算机化系统还是复杂类计算机化系统，在数据的生命周期内都应满足数据完整性的基本要求。

 

2.简单类计算机化系统

 

2.1 MHRA ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions

 

Simple electronic systems with no configurable software and no electronic data retention (e.g. pH meters, balances and thermometers) may only require calibration.

 

在MHRA数据完整性指南的“建立数据关键性和固有可靠性风险”一节，简单的电子系统被定义为：“无参数设置软件、无电子数据保存功能的电子系统（如pH计、天平和温度计）”。

 

2.2 WHO Guideline on data integrity

 

11.4. Where electronic instruments (e.g. certain pH meters, balances and thermometers) or systems with no configurable software and no electronic data retention are used, controls should be put in place to prevent the adverse manipulation of data and to prevent repeat testing to achieve the desired result.

 

在WHO的数据完整性指南的“计算机化系统”章节，简单的电子系统同样被认定为没有可配置软件和没有电子数据保存的系统（如pH计、天平和温度计），这一点在定义上与MHRA完全一致。无参数设置软件、无电子数据保存功能的简单电子系统（如pH计、天平和温度计）

 

2.3 PIC/S GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS

 

8.9 Direct print-outs from electronic systems

 

8.9.1 Some very simple electronic systems, e.g. balances, pH meters or simple processing equipment which do not store data, generate directly-printed paper records.

 

PIC/S 良好数据完整性管理规范中的简单类系统指直接打印输出类电子系统：一些非常简单的计算机化系统例如，天平、酸度计；或简单的处理仪器，不存储电子数据，直接生成打印的纸质记录。

 

2.4 PA/PH/OMCL (08) 69 R7 – Validation of Computerized Systems – Core document

 

Table I: Categorisation of computerised systems (based on Reference 6)

简单类计算机化系统：简单的软件、有限的用户配置，例如：酸度计、天平、UV-VIS、自动旋光仪、天平、TLC分析仪等。(备注：复杂系统的UV/VIS指色谱系统配套的检测系统)

 

总结：按照以上业界比较认可的典型的数据完整性指南，简单类的计算机化系统通常被定义为无参数设置或有限的用户配置软件、无电子数据保存功能、仅能直接打印的计算机化系统。OMCL中计算机化系统的分类中，将计算机化系统按照复杂程度和用户可配置程度进行了分类，其中简单类计算机化系统涵盖了直接打印输出的电子系统及具备电子数据存储的计算机化系统。

 

3.“简单”类计算机化系统数据完整性控制点及风险点

 

3.1 WHO Guideline on data integrity  

 

11.4. Where electronic instruments (e.g. certain pH meters, balances and thermometers) or systems with no configurable software and no electronic data retention is used, controls should be put in place to prevent the adverse manipulation of data and to prevent repeat testing to achieve the desired result.

 

对于简单类计算机化系统，应该采取控制措施防止数据被篡改，防止为了得到想要的结果而重复测试。     

 

3.2 PIC/S GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS

 

As a minimum, simple systems should have normal and admin users, but complex systems will typically require more levels of users (e.g. a hierarchy) to effectively support access control.

 

对于简单的系统，至少有普通及管理员账户，对于较复杂的系统需要更多的账户等级支持用户登录管理。

 

It is acknowledged that some very simple systems lack appropriate audit trails; however, alternative arrangements to verify the veracity of data should be implemented, e.g. administrative procedures, secondary checks and controls.

 

通常来说，大家比较公认的，对于一些简单的计算机化系统缺少相应的审计追踪，这种情况，应采取相应的替代的措施来实施核对数据的真实性，例如，管理性的文件，第二人的复核等控制措施。

 

3.3 APIC Practical risk-based guide for managing Data Integrity

 

 

对于直接打印输出无电子数据存储的计算机化系统，按照APIC的系统分类，应属于第三类：

 

Category 3: An electronic system with some limited manual adjustable input data and the generated CGxP data is not stored but printed out. Typical examples could be potentiometric titrators not connected to a PC, balances with printer.

 

第三类系统的建议控制要求如下（以严重性高为例）：

 

1、良好的记录管理：记录受控发放回收及平衡、相关GXP信息打印完整

 

2、外围记录：仪器使用的追溯性。

 

3、权限管理：时间日期锁定。

 

4、记录归档保存（纸质记录）。

 

备注：对于仅能人工观察，但是可以配备打印功能的计算机化系统，比如很多称量系统，目前更多的监管要求必须配备打印功能，升级变为APIC的三类系统。

 

      

4.“简单”类计算机系统的多变性

 

随着行业技术的发展进步，通常意义的“简单”类计算机化系统也在发生着变化，厂家会设计开发更多的功能模块，仪器变的相对复杂和高级，仪器的使用也会更加满足用户的需求。

 

4.1 系统对接至其它系统

 

以严重程度较高的用于放行测试仪器为例，该仪器为直接打印输出无电子数据存储的计算机化系统，但可经过接口将数据传输至另一个系统，用户配置开发后，将该仪器组态并入LIMS系统，该仪器按照APIC分类表，则划为第四类仪器：

 

Category 4: An electronic system with some limited manual adjustable input data and the generated CGxP data is not stored but sent via an interface to another system, e.g., a cat 5 or 6. Typical examples could be temperature sensors

 

以严重程度较高的用于放行测试的仪器为例，该仪器为直接打印输出无电子数据存储的计算机化系统，对于第四类计算机化系统建议的要求：

 

● 良好的记录管理：记录受控发放回收及平衡。

 

● 接口验证：确认数据传输对接功能。

 

● 权限管理：需用户权限管理，至少两级权限，管理员及普通用户

 

● 记录归档保存（按照LIMS数据文件管理）

 

 

 

4.2 系统具备电子数据存储

 

随着行业技术的发展进步，通常意义的“简单”类计算机化系统也在发生着变化，厂家会设计开发更多的功能模块，例如，增加了电子数据存储功能，该仪器按照APIC分类表，则划为第五类仪器：

 

Category 5: An electronic system where CGxP data are permanently stored, and these CGxP data are not modified by the user to generate results (static CGxP data). Examples could include UV instruments or IR instruments used for identification testing, in line particle size and TOC testing

 

 

以严重程度较高的用于放行测试的仪器为例，该仪器具备电子数据存储功能，对于第五类计算机化系统建议的最低要求：

 

● 良好的记录管理：记录受控发放回收及平衡。

 

● 登录控制：启用。

 

● 权限管理：需用户权限管理，至少两级权限，管理员及普通用户。

 

● 审计追踪：系统审计追踪。

 

● 数据备份：每天进行备份。

 

 

 

4.3 相关法规定

 

MHRA 数据完整性指南中对于此类特殊仪器也进行了相关规定如下：

 

Where the basic electronic equipment does store electronic data permanently and only holds a certain volume before overwriting; this data should be periodically reviewed and where necessary reconciled against paper records and extracted as electronic data where this is supported by the equipment itself.

 

如果基本电子设备不存储电子数据，或仅提供打印的数据输出（例如，天平或pH计），则打印件构成原始数据。如果基本电子设备能存储电子数据，但只保存一定量，然后就会被写满覆盖，则应定期对此数据进行审核，必要时与纸质记录进行数量平衡，如果设备本身支持时还应作为电子数据提取出来。

 

5.不再简单的“简单”类计算机化系统是否可以简单化管理？

 

当简单类的计算机化系统更新升级后具备电子数据存储功能，是否可以不启用这些功能，仍然按照打印数据作为原始数据进行管理？

 

● 实例1：2023年 FDA审计印度某公司的部分483缺陷，里边提到了具备电子数据存储功能的仪器未开启，以打印数据作为原始数据管理，对于仪器中的电子数据未进行审核备份等。

 

Your firm operates(b)(4) filter integrity test equipment in support of general and (b)(4) parenteral manufacturing operations. During our review of the (b)(4) equipment and software, it was observed that the firm was not aware of the equipment data storage capability and consequently does not review or backup the electronic data generated and stored on the equipment, only using printer printouts as primary data. Per your firm's management, the data capability storage for this equipment is up to 200 tests, after which the data is overwritten with the most recent data.

 

你们公司使用的过滤器完整性测试仪，用于注射剂的生产操作。在我们对设备和软件的审查中，发现贵公司没有意识到设备的数据存储能力，因此没有审核或备份设备上产生和存储的电子数据，只使用打印的数据作为原始数据。据贵公司的管理人员称，该设备的数据容量存储最多可达200条测试数据，达到200条数据后，后续的数据将被最新的数据覆盖。

 

● 实例2：2024 FDA审计印度另一家公司的483报告中同样指出了具备电子数据存储和备份功能的仪器，功能未启用，使用打印的数据作为原始数据，并且打印条的时间日期倒签等问题被发现。

 

OBSERVATION 7

 

There are no controls to prevent operators from changing the date and time on the Climet nonviable particle count equipment. Operators stated they had changed the date and time to back date printouts. Additionally, the instIUillent is capable of storing and backing-up electronic data, but the function is not used.

 

The Oxi 73 10 Dissolved Oxygen Meter allows automatic saving of electronic data that can be backed up to a USB or transfe1Ted through a connected computer, but these capabilities are not being used.

 

没有相应的控制措施来防止尘埃粒子计数器更改日期和时间，分析员承认更改了日期和时间，并对打印条进行倒签；另外，该仪器具备电子数据存储和电子数据数据备份功能，未启用；Oxi 73 10 Dissolved Oxygen Meter可以实现自动存储电子数据，数据可以通过USB或传输到电脑，这些功能未启用。

 

● 实例3：在近期国内某药厂的FDA审计483报中，同样是对于此类仪器的电子数据的管理提出了相关问题。

 

A)Your firm operate (b)(4) portable non-viable particle monitoring equipment used to perform and generated test data for non-viable particle (NVP) count used in environment monitoring /cleanroom qualification activities in Grade Band Grade C areas in support of general (b)(4) parenteral manufacturing operations. (b)(4) equipment have no time stamped audit trail, data management, alarm management, and archival and retrieval of records capabilities. 

 

贵公司使用(b)(4)型悬浮粒子计数器为B级和C级洁净区的环境监测/洁净区确认中的悬浮粒子项目提供检测数据。这个仪器的审计追踪、数据管理、报警管理、数据归档、数据调阅活动均无时间戳证明。 

 

B) Your firm operates(b)(4) integrity test equipment and integrity equipment use in support of general (b)(4) parenteral manufacturing operations. The mentioned equipment does not have time stamped audit trail, data management, alarm management, and archival and retrieval of records capabilities.

 

贵公司使用(b)(4)型完整性测试仪和(b)(4)型完整性仪，为仿制药(b)(4)注射剂的生产操作提供支持。这个仪器无时间戳的审计追踪，无数据管理、报警管理、数据归档、还原功能。

 

综上三封FDA483报告，对于简单类的计算机化系统更新升级后具备电子数据存储功能，监管机构要求应启用这些功能，实现更好的数据管理，因为这些功能启用会带来更好的数据安全，数据的可追溯性更强，能够更好的防止数据被篡改，防止为了得到想要的结果而重复测试。

 

同时在MHRA的数据完整性指南中也明确指出了：企业应启用满足当前法规期望的相关系统，对于系统进行相应的升级更新配备相应的功能。

 

It is expected that companies should be implementing systems that comply with current regulatory expectations2

 

2 It is expected that GMP facilities with industrial automation and control equipment/ systems such as programmable logic controllers should be able to demonstrate working towards system upgrades with individual login and audit trails (reference: Art 23 of Directive 2001/83/EC).

 

6.“简单”类计算机系统风险及控制措施

 

表格取自ISPE data integrity by design 12 Appendix D2 – Instrument Devices with Electronic Record Storage，对于缺少账户管理、审计追踪、数据备份等相关问题，ISPE指南给出了中期控制措施及长远的控制措施。

 

 

 

对于没有审计追踪功能的仪器如何处理，在数据完整性的法规中也有明确的规定，具体如下

 

● MHRA ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions

 

Where relevant audit trail functionality does not exist (e.g. within legacy systems) an alternative control may be achieved for example defining the process in an SOP, and use of log books. Alternative controls should be proven to be effective.

 

Where add-on software or a compliant system does not currently exist, continued use of the legacy system may be justified by documented evidence that a compliant solution is being sought and that mitigation measures temporarily support the continued use.

 

如果没有相关的审计追踪功能（例如，历史遗留系统内），可以采用替代的控制来达成目的，如在一个SOP中规定该过程，使用日志本。应证明替代控制是有效的。如果目前没有软件插件或合规系统，可以通过书面证据来论证继续使用老系统，证明正在寻求合规的解决方案，而风险缓解措施暂时支持继续使用。

 

● PICS Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP-GDP Environments

 

Audit trail Expectation

 

Consideration should be given to data management and integrity requirements when purchasing and implementing computerized systems. Companies should select software that includes appropriate electronic audit trail functionality.

 

Companies should endeavor to purchase and upgrade older systems to implement software that includes electronic audit trail functionality.

 

It is acknowledged that some very simple systems lack appropriate audit trails; however, alternative arrangements to verify the veracity of data should be implemented, e.g. administrative procedures, secondary checks and controls. Additional guidance may be found under section 9.10 regarding hybrid systems.

 

Potential risk of not meeting expectations/items to be checked

 

If no electronic audit trail system exists a paper based record to demonstrate changes to data may be acceptable until a fully audit trailed (integrated system or independent audit software using a validated interface) system becomes available.

 

在采购和使用计算机化系统时，应考虑数据管理和数据可靠性要求。公司应选择包含适当的电子审计追踪功能的软件。公司应尽力采购及升级旧系统，从而能够运行具有电子审计追踪功能的软件。众所周知，一些非常简单的系统缺乏适当的审计追踪。但是，应采用其他方式核实数据真实性，例如：管理性程序，二次复核和控制。如果没有电子审计追踪系统，可以使用能够证明数据更改的纸质记录，直至审计追踪系统（集成系统或使用经验证的界面的独立审计软件）可用。

 

● WHO Guideline on data integrity

 

11.12. Where a system cannot support ALCOA+ principles by design (e.g. legacy systems with no audit trail), mitigation measures should be taken for defined temporary periods. For example, add-on software or paper based controls may be used. The suitability of alternative systems should be justified and documented. This should be addressed within defined timelines.

 

11.12.如果系统设计无法支持ALCOA +原则（例如，没有审计追踪的遗留系统），应在规定的临时期间采取缓解措施。例如，可以使用附加软件或纸质化控制。替代系统的适用性应经过论证并用文件记录。应在规定时限内解决。‘’

 

7.总结分析

 

随着行业技术的发展进步，通常意义的“简单”类计算机化系统也在发生着变化，厂家会设计开发更多的功能模块，仪器变的相对复杂和高级，仪器的使用也会更加满足用户的需求，当“简单”类计算机化系统变的不再那么简单，数据完整性的控制策略也需要相应的更新和匹配，延用之前的简单模式管理存在极大的合规性风险，这些功能启用会带来更好的数据安全，数据的可追溯性更强，能够更好的防止数据被篡改，防止为了得到想要的结果而重复测试，同时对于较老的历史遗留系统，数据完整性的相关风险应进行识别，应给出中期控制措施(使用附加软件或纸质化控制等)及长远的控制措施，在采购和使用计算机化系统时，应考虑数据管理和数据可靠性要求，公司应选择包含适当的电子审计追踪功能的软件。

来源：智药公会

关键词： 数据完整性