ICH《M13B：其他规格的生物等效性豁免》指导原则现进入第3阶段区域公开征求意见阶段，按照ICH相关章程要求，ICH的监管机构成员需收集本地区意见并反馈ICH。CDE于2025年04月22日发布了关于公开征求ICH M13B指导原则草案意见的通知，笔者就该指导原则以问答形式进行剖析，以期为读者提供一定的参考。

 

Q1：ICH M13B指导原则的核心目标是什么？

 

A1：ICH M13B旨在为已通过体内生物等效性（BE）研究证明至少一种规格的制剂提供科学依据，以豁免一种或多种其他规格的体内BE研究。其核心是通过体外溶出行为比较、处方比例分析及PK剂量成比例性验证，减少重复性研究，优化药品研发和审批流程。

 

Q2：哪些制剂适用于M13B的生物等效性豁免？

 

A2：M13B适用于全身作用的口服固体速释（IR）制剂（如片剂、胶囊、颗粒/口服混悬剂）的研发和批准后阶段。若其他规格与已证明BE的“生物批次规格”在处方组成、溶出行为及PK特性上满足特定标准，可申请豁免。

 

Q3：申请其他规格生物等效性豁免需满足哪些关键标准？

 

A3：需同时满足以下三个条件：

 

PK剂量成比例：药物（或复方制剂中各成分）的剂量与药代动力学参数（如AUC、Cmax）需成比例。

不同规格之间的定性和定量组成：a）其他规格的核心处方（活性成分及功能性辅料）需与生物批次规格处方组成定性相同、定量成比例。允许例外的情况需科学论证（如颜色/气味辅料的差异）。b）高活性药物制剂中原料药的含量不超过制剂核心重量的5%时，若满足以下任一条件，则可能对其他规格BE豁免：（1）制剂核心处方中每种辅料的含量一致，仅原料药的含量有所不同；（2）稀释剂/填充剂的含量根据其他规格与生物批次规格之间原料药（或固体分散体中间体，如适用）的含量变化而调整，其他辅料的含量保持不变。c）用于其他规格的生产工艺应与用于生物批次规格的生产工艺一致。

溶出曲线相似性：在特定溶出条件下（如pH 1.2、4.5、6.8介质以及标准介质），其他规格与生物批次规格的溶出曲线需通过相似性检验（如相似因子f2≥50）。

 

Q4：溶出曲线相似性如何评估？

 

A4：评估流程如下：

 

溶出条件：使用药典规定的桨法（50 rpm）或篮法（100 rpm），介质体积≤900 mL，温度37±1℃，测试至少12个单位。

采样时间点：需覆盖溶出曲线的完整阶段，至少3个时间点（不包括零点），优选超过三个时间点，当其他规格或生物批次规格的溶出度达到≥85%时或刚好在两种规格都达到平台期后，出现最终的时间。原则上，纳入计算的时间点不应超过6个。

相似性判定：

快速溶出：若所有规格在15分钟内溶出≥85%，直接判定相似。

常规溶出：若标准偏差（SD）≤8%，计算f2值（f2≥50即相似）；若SD>8%，需通过Bootstraping法计算90%置信区间（下限≥46且f2≥50）。

 

Q5：申请豁免需提交哪些文件？

 

A5：需提交《生物等效性豁免报告》，内容包括：

 

豁免策略及生物批次规格选择的依据。

各规格的处方组成（定性和定量组成）、各辅料比例及偏离说明（如有）。

溶出实验设计（目的、测试方法、介质、装置、批次信息、分析方法）。

溶出曲线数据及相似性评估结果（个体值、均值、溶出曲线图表）。

 

Q6：什么是处方等比例偏离？何时允许这种偏离？

 

A6：处方等比例偏离指不同规格制剂的核心处方中，活性成分与辅料的定量比例不完全一致。根据ICH M13B，允许的偏离需满足以下条件：

 

- 科学依据：需提供原料药生物药剂学特性、制剂的复杂性、制剂的生产特性、产品规格的溶出特性等数据支持。

 

- BCS分类影响：

 

高溶解性原料药：风险较低，总核心重量偏离≤20%（2级偏离）或≤10%（1级偏离），且溶出曲线在QC和多种介质中相似。

低溶解性原料药：风险大，需严格限制偏离：1）出现以下情况，可考虑2级偏离（见表1）：a. 在QC和至少一种多介质（无表面活性剂）条件下，证明至少快速溶出（30分钟内溶出≥85%）；b. 其他规格的总核心重量偏离不超过20%。2）出现以下情况，可考虑1级偏离（见表1）：a. 证明至少在QC介质中快速溶出；b. 观察到足够的（即至少10%）溶出，以便在QC条件以外的至少一种多介质（无表面活性剂）条件下进行f2比较；c.总核心重量偏离不超过10%。

高风险制剂（对于含有低溶解度原料药且配方生产（工艺 /技术）增强了 PK性能的制剂）：风险显著，制剂中作为增溶性或载体基质的辅料需严格等比例关系，如有充分科学依据仅允许1级内偏离，且需满足在QC和至少一种多介质条件下证明至少快速溶出，总核心重量偏离不超过10%。溶出曲线比较应证明QC和多介质条件下的相似性。

 

Q7：确定非高风险制剂其他规格生物等效性豁免可能性的决策树如何帮助判断生物等效性豁免？

 

A7：决策树分三步评估非高风险制剂的豁免可能性：

 

处方等比例性：

1）若完全等比例，直接进入溶出相似性评估。

 

2）若存在偏离，需确认偏离等级（1级或2级）及总核心重量偏差是否达标。

 

溶出曲线相似性：

1）在QC和至少一种多介质中证明快速溶出（如15分钟≥85%）。

 

2）若溶出较慢，需通过f₂因子（≥50）或Bootstrapping法（CI下限≥46）验证。

 

最终结论：

1）符合条件→豁免BE研究。

 

2）不符合→采用括号法或有关监管机构同意，可考虑采用IVIVC或其他建模方法。

 

来源：Internet

关键词： 生物等效性