嘉峪检测网 2025-06-18 21:54
导读：本文建立UV/过硫酸盐湿法氧化选择性薄膜电导率检测法来测定药包材水溶出物中的TOC，并用建立的方法测试来源于不同材质种类、同材质下不同品种，且考虑来源于不同的生产厂家的药包材样品，可为健全我国药包材中TOC测量方法标准体系提供参考。
摘 要：建立了药品包装材料质量控制中总有机碳项目的紫外/过硫酸盐湿法氧化选择性薄膜电导率检测法，用过硫酸铵作氧化剂，采用自动模式保证氧化完全。采用邻苯二甲酸氢钾和蔗糖两种标准物质进行方法学验证。经验证过的此方法对不同材质种类药品包装材料水溶出物进行总有机碳检测。根据标准物质种类和线性范围不同，检出限为16.66~18.91 μg/L，定量限为50.48~57.29 μg/L，两种线性范围（0.2~20 mg/L、0.25~50 mg/L）的线性相关系数均大于0.999，加标回收率为86.59%~114.90%，测定结果的相对标准偏差不大于6.40%（n=6）。完成塑料、金属、橡胶、复合产品等4类材质共85批药品包装材料产品溶出物中总有机碳的测定，得到其总有机碳检测结果，结果范围在0.37~19.00 mg/L。紫外/过硫酸盐湿法氧化选择性薄膜电导率检测法可以应用于药品包装材料质量控制中总有机碳项目的检测，该方法能够有效测试出药品包装材料溶出物中的总有机碳。
关键词： 总有机碳； 湿法氧化选择性薄膜电导率检测法； 药品包装材料； 溶出物
药品包装材料(简称“药包材”)作为药品不可分割的一部分，一直以来备受关注。我国国家药典委员会发布《<中国药典>（2025年版）编制大纲》的四部任务目标中提到“加强我国药用辅料和药包材标准体系顶层设计”[1]，基于此项工作目标，近一年来国家药典委员会陆续出台多个标准公示稿，在出台的公示稿《4204药包材溶出物测定方法》（以下简称“公示稿”）中的“溶出物试验”部分相对国家药包材标准（YBB标准）新增了总有机碳（TOC）检测项目。
总有机碳是指以碳的含量表征供试液中有机物含量的综合性指标，结果以碳质量浓度（mg/L）表示。它能客观地反应样品溶液被有机物污染的程度，TOC值越高，表明被污染的程度越严重[2]。测定TOC的仪器较多，设计的基本原理相同，即将样品溶液中有机物氧化为易定量测定的CO2，在消除干扰物质后由检测器对CO2进行检测，从而确定TOC的含量[3]。总有机碳的检测方法涉及到氧化和检测两方面的技术，从氧化方面来说，分为干法氧化法和湿法氧化法。湿法氧化法可以分别测定TOC、总碳（TC）、无机碳（IC），并且在氧化过程中常常辅以紫外照射、加热、加压等方式来提高氧化效率[4]。干法氧化测定TOC前需要曝气除去溶液中的IC，此过程会造成水中挥发性有机化合物（VOC）的损失而产生负偏差[5]，且干法氧化的氧化温度不易控制、会产生记忆效应等因素导致检测误差较大，适用于有机碳含量较高的物质检测[6]。从检测技术来说，主要分为非色散红外检测（NDIR）法、薄膜电导率检测法、直接电导率检测法等[2-6]，前两者是应用较为广泛的两种检测系统[7]。
目前总有机碳的检测广泛应用于环境监测领域的水质分析[8]、土壤固化[9]、土壤退化的预警指标[10]、制药用水[4]以及药品生产清洁验证[11‒12]中，但目前国内外药品包装材料中总有机碳的分析检测报道极少。孙悦等[13]采用薄膜电导法测定不同包装材料（玻璃、聚乙烯、单层聚丙烯以及符合聚丙烯）包装的注射用水在12个月内电导率及总有机碳含量的变化，证明了包装材料对TOC的显著性影响。樊继鹏等[14]在静态试验条件下，研究给水网中常用塑料管材总有机碳的释放情况。梁诗捷等[15]用塑料中有机碳的分解程度来推测塑料的降解程度等。周淑美等[16]采用高温燃烧法测定可降解塑料制品中总有机碳含量。其次在药品包装材料领域，目前国内仅仅范能全等[17]使用TOC分析仪来检测药包材中易氧化物的含量，而药包材的种类繁多，其仅仅针对高密度聚乙烯（PE）瓶、聚丙烯（PP输液瓶）和聚酯（PET）输液塞等药品包装材料中易氧化物进行了研究。药包材材质复杂，种类繁多，生产中的原料来源主要是石油化工等产品，生产中的助剂、添加剂多且复杂，常常存在无法预知的有机物迁移进入其水浸液中，因此采用总有机碳检测项目对其未知溶出物的总有机物进行控制是适宜的。目前并未有专门针对药包材样品中TOC测试的标准方法，且没有广泛的针对药包材各类产品的溶出物TOC检测方法进行过系统的检测研究。
笔者建立UV/过硫酸盐湿法氧化选择性薄膜电导率检测法来测定药包材水溶出物中的TOC，并用建立的方法测试来源于不同材质种类、同材质下不同品种，且考虑来源于不同的生产厂家的药包材样品，可为健全我国药包材中TOC测量方法标准体系提供参考。
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
总有机碳分析仪：GE Sievers M9型，法国苏伊士集团。蔗糖对照品：纯度（质量分数）为99.8%，批号为111507-202105，中国食品药品检定研究院。1,4-对苯醌对照品：50 mg/支，批号为101197-201904，中国食品药品检定研究院。蔗糖：纯度（质量分数）不小于99.5%，批号为RH159835，广州罗恩生物科技有限公司。邻苯二甲酸氢钾：纯度（质量分数）为99.95%～100.05%，批号为921120，上海普侨化工技术研究所。总有机碳单点确效套装：质量浓度为500 μg/L，批号为23048-0032，美国GE公司。过硫酸铵氧化剂：批号为23154-OXID-027，美国GE公司。过硫酸钠氧化剂：纯度（质量分数）不小于99.5%，批号为7775-27-1，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。药包材样品：共收集代表金属、塑料、橡胶、复合等材质的4类共85批药包材样品，每种材质的药包材分别选择具有代表性的不同品种样品（同品种样品考虑来源不同的生产企业）进行水溶出物样品溶液制备，所有样品均由相关企业提供。TOC检查用水：超纯水，电阻率大于等于18.2 MΩ·cm。
1.2 溶液配制
1.2.1 系统适用性溶液称取0.018 79 g 1,4-对苯醌对照品和0.030 06 g的蔗糖对照品，分别加TOC检查用水用超声溶解并定容至500 mL，摇匀，再用移液管取5 mL至250 mL容量瓶中，定容摇匀分别得到碳的质量浓度为0.50 mg/L的1,4-对苯醌溶液和蔗糖溶液。1.2.2 标准溶液称取在110 ℃干燥恒重的2.126 0 g邻苯二甲酸氢钾（KHP）和2.378 8 g蔗糖分别溶于适量TOC检查用水中，再分别转移至1 000 mL的容量瓶中，稀释至标线，摇匀，得到两种1 000 mg/L的总有机碳标准储备液。分别吸取10 mL总有机碳标准储备液至100 mL容量瓶中，用TOC检查用水稀释至标线，分别得到100 mg/L的总有机碳中间标准液。临用时用TOC检查用水分别稀释成质量浓度分别为0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0 mg/L和0.25、1.0、5.0、10.0、25.0、50.0 mg/L的系列标准工作溶液。
1.3 样品预处理
根据《4204药包材溶出物测定法》公示稿（第二次）药包材溶出物测定中水样品溶液制备方法和国家药包材标准（2015年版YBB标准）将收集到的药包材样品制备成水溶出物样品溶液，将样品溶液直接上机测试，得到总有机碳的值。
1.4 实验方法
TOC分析仪开机预热0.5 h，将制备的样品溶液装入样品瓶中并放入相应的位置，仪器根据每次需要设置相应次数，仪器自动取样器进行取样，被吸入的样品溶液先被氧化剂氧化成易定量测定的CO2，然后CO2溶解于水中形成CO32-，传感器记录溶液电导率发生的改变，从而间接测出有机碳的值。
2 结果与讨论
2.1 氧化剂的选择
湿法氧化方法氧化剂种类很多，其中过硫酸盐氧化剂由于其氧化能力强、稳定性好、适用范围广而应用较多，在文献报道中最常用的是过硫酸钠和过硫酸铵，此外还常常辅以紫外线照射等来提高氧化效率。采用过硫酸铵溶液（质量分数15%）和过硫酸钠溶液（80 g/L）两种氧化剂作为研究对象，测定其氧化能力强弱。取代表低、中、高3种TOC含量的样品，通过过硫酸铵和过硫酸钠两种氧化剂进行上机检测，试验结果见表1。由表1可知，当TOC较高时，过硫酸铵比过硫酸钠氧化更完全，因此选用过硫酸铵作为氧化剂。
2.2 氧化剂的量
根据仪器操作手册，在创建吸样模式时，可手动设置试剂流量或自动加试剂模式。自动加试剂功能激活后，分析仪会在正式测量之前，对每个新样品进行初步测量。分析仪根据初步测量结果，来确定此后测量中使用正确的试剂量。通过仪器设置，将不同剂量（1.0、3.0、5.0、13.5 μL及自动）的过硫酸铵氧化剂加入不同的样品进行上机检测，试验结果见表2。由表2可知，对于质量浓度为mg/L以下的样品来说，氧化剂加入量影响不大，但是对于较高浓度的样品，氧化剂的加入量不同，结果变化也比较大，因此在样品未知的情况下，采用自动模式能保证氧化完全。
2.3 系统适用性
取1.2.1配制得到的蔗糖和1,4-对苯醌两种溶液以及空白水、分别进行测定，记录仪器的总有机碳响应值，按照公式（1）计算响应效率，如果响应效率在85%～115%范围内，则该方法适用。
η= （1）
式中：η——响应效率，%；rw——总有机碳检查用水空白质量浓度，μg/L；rS——蔗糖对照品溶液质量浓度，μg/L；rSS——1,4-对苯醌对照品溶液质量浓度，μg/L。根据实验方法测出rss、rw、rs分别为700、14.0、766 μg/L，计算响应效率值为91.2%，表明湿法氧化选择性薄膜电导率检测法测定药包材样品中总有机碳满足分析要求。
2.4 线性关系
《中华人民共和国药典》及美国药典（USP）等均采用蔗糖（易氧化物质）和1,4-对苯醌（难氧化物质）两种物质考察系统适用性是基于保证难以氧化的和易于氧化的有机物能够同等程度的均能被氧化，保证测试系统的准确定量能力，苯醌测定对TOC分析仪采用的氧化方法提出了挑战。蔗糖和1,4-对苯醌均为仅含CHO的物质，无法排除其他元素离子干扰。通过采用邻苯二甲酸氢钾（KHP）引入钾离子等杂离子干扰，更利于考察方法定量检测准确性。采用KHP其钾离子可被选择性薄膜排除，因此不会对定量结果产生干扰。另外，KHP由于其本身的稳定性和具有苯环的结构特点，是作为广泛接受的标准参考物质，可用于校准TOC分析仪，因此也被广泛应用于线性TOC的定量分析中。分别将1.2.2中KHP和蔗糖两种标准工作溶液上机检测，同时取装在200 mL玻璃容量瓶中的水作为空白溶液，根据仪器推荐量设置自动加入氧化剂，得到标准工作曲线，线性拟合减去空白溶液TOC值，结果见表3。由表3可知，使用两种标准物质测定总有机碳在0.2~20 mg/L和0.25~50 mg/L质量浓度范围内均呈良好的线性关系，线性相关系数均大于0.999。
2.5 检出限
取水空白11份直接装入TOC样品瓶中，每份样品检测次数设为4次（取后3次数据计算平均值记录），测定结果分别为60.0、70.3、50.0、67.0、63.3、67.3、63.3、59.0、63.9、64.5、62.8 μg/L，平均值为62.85 μg/L，标准偏差为5.34 μg/L；结合2.4线性关系考察中的斜率（S）进行计算检出限和定量限，结果见表4。
由表4可知，该方法的检出限为16.66~18.91 μg/L，定量限为50.48~57.29 μg/L，表明检出限满足《中华人民共和国药典》2020年版四部中检测灵敏度（0.05 mg/L）的要求，且其定量限远远低于公示稿要求（0.2 mg/L）。
2.6 加标回收及精密度试验
以药用低密度聚乙烯袋（A）、聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜(B)、药用铝箔(C)、低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（D）、外用高密度聚乙烯瓶(E)、聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片（F）、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯药用复合硬片（G）聚异戊二烯垫片（H）、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯药用复合硬片（I）、聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片（J）（样品TOC测试值从小到大排列，分别代表低、中、高含量的总有机碳样品）为测试样品，进行加标回收试验，加标浓度分别为其浓度的0.5~2.0倍，制得低、中、高3种浓度的加标样品，每个加标样品重复测定6次，加标溶液分别采取KHP和蔗糖，结果见表5。由表5可知，加标回收率为86.59%~114.90%，测定结果的相对标准偏差为不大于6.40%，满足《中国药典》四部通则9101分析方法验证指导原则中对精密度和回收率的要求。
2.7 TOC检测结果与易氧化物结果比较
《中华人民共和国药典》中对于纯化水的检测项目中，可在易氧化物和TOC检查项目中任选一项。取不同的4种样品进行两个项目检测结果的比较，结果见表6。4组数据均分别采用EXCEL的CORREL函数来计算TOC数据组和易氧化物数据组之间的相关系数，结果表明TOC检测结果与易氧化物有一定的相关性。由于易氧化物项目采用的滴定法，检测步骤繁杂，人为操作误差大，因此采用TOC检测。
2.8 样品测试结果
范能全等[17]建议，将TOC分析仪检测药包材中的易氧化物的判定结果制定为“样品水浸液和水空白液的TOC值之差不得超过5.0 mg/L”，并且在USP-NF<661>中也有类似的要求，只是其溶出的试验方法不同。采用所建方法分别对4种不同材质类别的不同品种、来源于不同生产厂家的85批药包材样品（同品种产品保证有两家以上生产厂家）进行测定，样品测试TOC值以及范围检测结果见表7。由表7可知，大部分样品的TOC检测结果（质量浓度）小于5 mg/L，仅有一小部分样品TOC检测结果（质量浓度）大于5 mg/L，其中最具代表性的为聚酰胺硬片(PA硬片)，所有测得聚酰胺硬片的TOC值均大于5 mg/L。
3 结语
建立了药品包装材料质量控制中总有机碳项目的紫外/过硫酸盐湿法氧化选择性薄膜电导率检测法，用过硫酸铵作氧化剂，采用自动模式可以保证氧化完全。该方法操作简单、快速、检出限低、精密度好、准确度高，可用于药品包装材料总有机碳检测项目的测定。试验测试了4类85批样品TOC值，按材质类别项下的样品种类进行统计，得出每种材质TOC值大概范围区间，此结果数据对药包材总有机碳的限度制定具有一定的参考意义。
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来源：化学分析计量
