冷冻干燥技术凭借其在保持热敏性药物稳定性方面的独特优势，已成为生物制剂和复杂化学注射剂生产的核心工艺。该技术的核心价值在于通过低温脱水有效抑制药物降解反应，延长产品有效期。但冻干注射剂开发的成功与否，很大程度上依赖于其辅料体系的科学设计。统计数据显示，在美国FDA已批准的冻干注射剂中，约24%的配方未使用任何辅料，而在剩余的76%中使用辅料的配方中，冻干赋形剂（65%）与缓冲盐（31%）占据了主导地位，其余则包括增溶剂、抗氧剂、pH调节剂等多种功能性辅料。这一分布凸显了辅料在冻干制剂中的普遍性和重要性。

 

一、冻干辅料的核心功能与分类

冻干赋形剂是冻干制剂中最常用的辅料类别，其主要功能是维持冻干过程的结构完整性。当药物溶液中总固体含量低于2%时，药物结晶或冻干过程中的冰晶升华易导致药饼塌陷，使残留水分升高，进而加速主药降解。甘露醇因其良好的结晶性和较高的共晶点成为首选赋形剂，可形成稳定的α、β或δ晶型支撑结构。而非晶态赋形剂如蔗糖、海藻糖则通过高玻璃化转变温度（Tg）阻止结构塌陷，尤其适用于蛋白质等生物制品。人血白蛋白作为冻干保护剂可有效保护神经生长因子（NGF）的生物活性；而在红细胞的冻干保存中，15%海藻糖可使冻干前后脂质体粒径变化最小，显著优于其他保护剂。

缓冲盐体系对pH敏感型药物的稳定性至关重要。常用的有枸橼酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐等，其选择需兼顾溶液态与固态下的双重稳定性。例如，磷酸钠在低温下易结晶析出，导致冻干过程中pH偏移；而药物如莫西普利在溶液中最稳定的pH为2，但在冻干固体状态下需维持pH≈8才能抑制水解。因此，缓冲盐种类和浓度的选择需通过冻干全程的pH稳定性模拟试验来确定。

增溶类辅料主要用于改善难溶性药物的制剂可行性，主要包括：

表面活性剂：通过胶束增溶，但高浓度会干扰甘露醇结晶，降低冻干效率；

环糊精衍生物：通过包合作用增溶，且对冻干过程干扰小；

有机共溶剂：可提升冻干效率，但需严格控制残留溶剂。

表：冻干注射剂中四类主要辅料的功能与代表物质

 

二、辅料选择的四维科学考量框架

(1)安全性：不可妥协的首要原则

冻干注射剂中的辅料必须符合注射用要求，这是辅料选择的首要考量。在满足制剂需要的前提下，辅料的种类及用量应尽可能少，并且应尽可能采用注射剂常用辅料。制药企业可以通过FDAIID数据库和国家监局药品审评辅料数据库，查阅常用冻干注射剂的辅料使用情况，如最大用量、使用途径等。

对于已有注射使用历史的辅料，若拟定辅料用量可能超出相应给药途径的历史最大使用量，制药企业应提供相关安全性数据等资料。目前，《中国药典》中收载的注射用辅料非常有限，评估辅料是否满足注射要求，需要从多个方面进行考量。首先，要关注所选辅料在注射途径的使用经验和历史，包括辅料种类和用量。其次，应对微生物负荷和内毒素进行适当控制。最后，还需要考虑辅料用于注射途径是否存在其他安全性风险，如过敏性问题、与其他药物在体内相互作用问题等。申请人需要结合适应证、用法用量、用药周期等，从临床风险获益比的角度全面评价该辅料的安全性，并应采取适当的措施降低由辅料引入的安全性风险。

以聚维酮（povidone，PVP）为例，从安全性角度分析其用于注射剂时需要考虑的问题。PVP是N-乙烯基酰胺类聚合物，早期静脉注射PVP可用作代血浆，但在用于注射剂时，需要评估其在注射途径的安全性，包括其杂质、稳定性以及对人体的潜在影响等。尽管PVP在某些情况下可用于注射剂，但其用于静脉注射时能妨碍凝血的过程，存在不安全隐患，因此不宜广泛用于注射剂中。

(2)处方合理性：基于药物特性的适配设计

处方合理性是辅料选择的重要考量因素之一。在完全掌握产品设计要求的情况下，制药企业必须明确地知道生产符合要求的制剂还需要什么。这包括药物的溶解度、稳定性、无菌性、剂量浓度、剂型、给药方便性等等。根据所缺少的部分并结合辅料的性质，选择合适的辅料。

确定好合适的辅料之后，要评估辅料在功能上确实是有用的，还要关注辅料是否和药物相容。建议在选择辅料的时候能够选出1-2个进行评估，选择出最合适的辅料。

典型案例为西维来司他钠，当直接使用西维来司他钠原料时，残留的游离氢氧化钠会催化酯键水解；而改用西维来司他原料与磷酸钠缓冲系统现场成盐，可消耗游离碱，显著提升货架期稳定性。对于仿制药，除非有充分证据支持，否则应保持与原研的Q1/Q2（辅料种类与用量）一致。

此外，在选择辅料时，制药企业应首先选择已被用于批准的注射剂或者监管部门批准同意的辅料。辅料理论上是“惰性”的，但它依旧是化合物，所以还有一定的活性。对于某些特殊的辅料如氨基氯化汞就必须限制用量。根据给药途径和剂量，一些辅料是禁止使用的。例如，脑池内、硬膜外及硬膜注射剂不应含防腐剂。除此之外，还要研究辅料是否会引起组织刺激、溶血，或者对其他的细胞、组织产生毒性。

(3)功能性指标：超越常规质量属性的深度评价

辅料在冻干过程中的功能性行为直接影响关键工艺参数。

晶型特性：甘露醇的δ晶型在聚山梨酯80存在下更易形成，可能影响干燥效率；

水分调控能力：不同赋形剂的吸湿性差异显著，乳糖作为冻干赋形剂时甲强龙琥珀酸钠的水解率低于甘露醇，归因于其更低的残留水分；

微环境pH：辅料的哈密特酸度（Hammettacidity）影响固体状态下的药物降解速率。

(4)辅料质量控制：从源头保障制剂一致性

关键辅料需建立针对性质控策略。

明确商品来源与型号（如PVPK12vs.K30）；

制定功能性内控标准（如甘露醇的晶型、海藻糖的Tg值）；

评估不同供应商辅料的工艺适应性。

尤其对于脂质体等复杂制剂，冻干保护剂（如海藻糖/蔗糖组合）的比例需通过冻干外观、复溶时间及粒径稳定性进行优化。

 

三、复杂制剂中的辅料应用策略与案例分析

(1)脂质体与纳米递送系统

脂质体冻干中，冻干保护剂的选择直接决定复溶后囊泡完整性。在三七总皂苷脂质体（PNSTFSs）中，以海藻糖：蔗糖：磷脂=3:2:1的比例添加，经80℃预冻及45℃/5Pa升华干燥后，复溶粒径保持在100nm以内（PDI=0.2），包封率高达95.78%，且6个月内稳定性显著提升，而冻干氯膦酸盐阴离子脂质体则通过表面电荷设计增强其在骨髓组织的靶向蓄积。

(2)中药冻干注射剂

中药注射剂的辅料选择需双重聚焦。

提取纯化阶段：根据有效成分特性选择溶剂与吸附剂，如银杏叶采用70%乙醇提黄酮与内酯，淫羊藿则用水提黄酮与多糖；

成型阶段：针对残留杂质（鞣质、树脂等）选择抗氧剂（如EDTA）及冻干支撑剂（如甘露醇葡聚糖复合体系）。

研究显示，红景天注射剂采用石油醚脱脂结合50%乙醇渗漉，可显著降低脂溶性杂质，解决贮存沉淀问题。

(3)生物技术制品：活性保存为终极目标

重组人脑利钠肽（rhBNP）冻干制剂通过优化缓冲盐（醋酸钠）与赋形剂（蔗糖）比例，在维持心血管活性的同时抑制蛋白质聚集。临床研究证实，其治疗难治性心衰时能快速降低中心静脉压（30分钟起效），且不干扰电解质平衡。

 

四、小结

冻干注射剂辅料的选择需遵循“安全性优先、功能适配、质量可控”三位一体策略。精简处方：优先选择FDAIID数据库收录的注射用辅料，并严格控制用量；功能导向：深入考察辅料的冻干功能性（如晶型控制、水分吸附）与制剂稳定性关联；全程控制：从辅料供应商审计到功能性内控标准的建立，实现闭环质控。

随着复杂制剂的发展，辅料开发正朝着功能集成化与风险精细化方向演进。例如，兼具冻干保护与靶向修饰功能的糖肽类辅料、可实时监测冻干进程的荧光标记赋形剂等创新设计正逐步进入临床研究阶段。同时，基于QbD（质量源于设计）理念的辅料风险评估工具将进一步推动冻干制剂从经验筛选向模型预测的科学跨越，最终实现“以患者为中心”的高效、稳定、安全的冻干制剂产品。

未来冻干辅料科学的发展，不仅需突破现有技术边界，更需在监管科学层面推动新型注射用辅料的全球标准协调，为创新制剂打开更广阔的临床应用空间。

 

参考文献：

[1]Liu, K.; Ma, W.; Jin, G. Research Progress on Vacuum Freeze-drying to Improve the Survival Rate and Storage Period of Lactic Acid Bacteria. Food Science. 2024.

[2]Lin, J. Mechanisms and Applications of Lyoprotectants in Microbial Fields. Haibo Biological. 2025.

[3]Yang, S. et al. Preparation and Quality Control of Coenzyme Q10 Long-circulating Liposomes and Lyophilized Formulation. China Pharmacy. 2016, 27(22), 98–102. 

 

来源：药事纵横

关键词： 冻干注射剂 选择策略