1、发补内容：

（1）请按参比制剂说明书用法用量，模拟临床使用对自制制剂和参比制剂的可抽取体积进行对比研究，进一步证明灌装量的合理性。

 

补充回复：

产品：小分子化药注射液，规格：10ml；50mg，西林瓶：15ml。

 

根据参比制剂说明书中的用法用量，对多批次自制制剂和参比制剂的可抽取体积进行对比，以证明灌装量的合理性。

①：药液浓度（mg/ml）

②：药液密度（g/ml）

③: 内容物（g）=产品质量（包材+内容物）（g）-包材质量（g）

④：内容物（ml）=内容物（g）/药液密度（g/ml）

⑤：可抽取量（g）

⑥：可抽取量（ml）=可抽取量（g）/药液密度（g/ml）或使用量入式量筒检测

⑦：可抽取损失（ml）=内容物（ml）-可抽取量（ml）

PS:如果没有微量密度检测仪，可不检测药液密度，仅通过内容物（g）、可抽取量（g、ml）、可抽取损失（g）进行自制制剂和参比制剂的可抽取体积对比。

 

 

 

根据参比制剂说明书中的用法用量，对多批次自制制剂和参比制剂的可抽取体积进行对比研究，参比制剂可抽取损失均值为0.242ml，自制制剂可抽取损失均值为0.218ml，自制制剂与参比制剂的可抽提损失无明显差异，参比制剂的灌装量为10.398ml，自制制剂的灌装量为10.514ml，自制制剂与参比制剂的含量均符合质量标准，由此可知，自制制剂的可抽取损失和含量与参比制剂保持一致，自制制剂灌装量合理。

 

自制制剂灌装量初始设计：

 

参比制剂灌装量研究：

 

产品：小分子化药注射液，规格：10ml；50mg，西林瓶：15ml，药液：10ml。

 

根据参比制剂说明书中的用法用量，对多批参比制剂的药液浓度、药液密度、内容物质量、可抽取量、可抽取损失等进行研究。

 

由上述结果可知，参比制剂灌装量为10.398ml，可抽取损失为10.156ml，药液残留剂量为0.242ml。

 

自制制剂灌装量研究1：

 

产品：小分子化药注射液，规格：10ml；50mg，西林瓶：15ml，药液：10ml。

 

《中国药典》注射剂增加装量制定的依据：

《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）注射剂的灌装标示装量不大于50ml时，可参考中国药典推荐的过量灌装量，适当增加装量。

 

 

本品规格为10ml；50mg，为易流动液，过量体积（ml）应为0.50ml。

 

根据生产中灌装精度设计自制制剂灌装量，本品的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，以灌装精度为合理论证系数。

自制制剂目标灌装量=10ml（标示装量）×1.01（合理论证系数中间值）+0.50ml（过量体积）=10.60ml

自制制剂灌装量上限=10ml（标示装量）×1.02（合理论证系数上限）+0.50ml（过量体积）=10.70ml

自制制剂灌装量下限=10ml（标示装量）×1.00（合理论证系数下限）+0.50ml（过量体积）=10.50ml

本品灌装量范围：10.50ml~10.70ml，目标灌装量：10.60ml。

 

 

参比制剂灌装量为10.398ml，可转移药量为10.156ml，药液残留剂量为0.242ml，自制制剂灌装量为10.574ml，可转移药量为10.296ml，可抽取损失为0.218ml，自制制剂与参比制剂的可抽提损失无明显差异，自制制剂与参比制剂的含量均符合质量标准，由此可知，自制制剂灌装量范围：10.50ml~10.70ml，目标灌装量：10.60ml，自制制剂的可抽取损失和含量与参比制剂保持一致，自制制剂的灌装量合理，并确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于说明书标示的给药剂量。

 

2、发补内容：

（1）请按参比制剂说明书用法用量，模拟临床使用对自制制剂和参比制剂复溶后的可抽取体积进行对比研究，进一步证明灌装量的合理性。

 

补充回复：

产品：冻干类小分子化药，规格0.1g，西林瓶：15ml，药液：5ml，复溶溶剂：5ml 0.9%氯化钠溶液，未明确复溶后药液的浓度。

 

根据参比制剂说明书中的用法用量，采用参比制剂说明书上的溶剂对多批次自制制剂和参比制剂进行复溶，并对自制制剂和参比制剂的可抽取体积进行对比，以证明灌装量的合理性。

 

PS：采用参比制剂说明书上的最小复溶体积的溶剂进行复溶，以检测出最大的可抽取损失。

①: 内容物（g）=产品质量（包材+内容物）（g）-包材质量（g）

②：复溶溶剂量（g）

③: 复溶后质量（g）=内容物（g）+复溶溶剂量（g）

④：可抽取量（g）

⑤：可抽取损失（g）=复溶后质量（g）-可抽取量（g）

⑥：

 

 

参比制剂可抽取损失均值为3.819%，自制制剂可抽取损失均值为3.616%，自制制剂与参比制剂的可抽提损失率无明显差异，自制制剂与参比制剂的含量均符合质量标准，由此可知，自制制剂灌装量合理。

 

灌装量初始设计：

 

参比制剂灌装量研究：

 

产品：冻干类小分子化药，规格0.1g，西林瓶：15ml，药液：5ml，复溶溶剂：5ml 0.9%氯化钠溶液，未明确复溶后药液的浓度；

 

PS：采用参比制剂说明书上的最小体积的溶剂进行复溶，以检测出最大的可抽取损失。

根据参比制剂说明书中的用法用量，采用参比制剂说明书上的溶剂对多批次参比制剂进行复溶，并对参比制剂的总药量、可转移药量、复溶前药液体积等进行研究。

 

参比制剂可转移药量为100.810mg，绝对总药量为104.813mg，药液残留剂量为4.004mg。

 

自制制剂灌装量研究1：

配制自制制剂药液浓度20.0mg/ml，灌装5ml，进行冻干，采用参比制剂说明书上的溶剂对多批次自制制剂进行复溶，并对自制制剂的总药量、可转移药量、复溶前药液体积等进行研究。

 

自制制剂可转移药量为96.314mg，绝对总药量为100.160mg，药液残留剂量为3.846mg，自制制剂药液残留剂量与参比制剂一致，但是自制制剂可转移药量和绝对总药量低于参比制剂，可以通过调整自制制剂绝对总药量达到与参比制剂可转移药量一致的水平。

 

自制制剂绝对总药量设计：

根据参比制剂绝对总药量及生产中灌装精度设计自制制剂绝对总药量，本品的灌装精度为灌装体积的±2%，合理论证系数中间值为1.02，下限为1.00，上限为1.04，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，以灌装精度为合理论证系数。

 

自制制剂绝对总药量目标值=参比制剂绝对总药量=104.813mg

 

自制制剂总药量上限=自制制剂绝对总药量目标值/1.02（合理论证系数中间值）×1.04（合理论证系数上限）=106.868mg

 

自制制剂总药量下限=自制制剂绝对总药量目标值/1.02（合理论证系数中间值）×1（合理论证系数下限）=102.758mg

 

自制制剂灌装量研究2：

配制自制制剂药液浓度20.0mg/ml，灌装5.2ml（以达到绝对总药量约为104.813mg），冻干，采用参比制剂说明书上的溶剂对多批次自制制剂进行复溶，并对自制制剂的总药量、可转移药量、药液残留剂量等进行研究。

 

 

参比制剂可转移药量为100.810mg，绝对总药量为104.813mg，药液残留剂量为4.004mg（0.202ml），自制制剂可转移药量为101.873mg，绝对总药量为105.694mg，药液残留剂量为3.822mg（0.192ml），自制制剂与参比制剂的可抽提损失无明显差异，自制制剂与参比制剂的含量均符合质量标准，由此可知，自制制剂灌装量5.2 ml，自制制剂的可抽取损失和含量与参比制剂保持一致，自制制剂的灌装量合理，确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于说明书标示的给药剂量。

 

3、参考文献

1. 国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年 5 月）.

2. 国家食品药品监督管理总局《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》（2023 年9 月）.

3. 《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）4. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 10

4 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022

 

来源：药师纵横

关键词： 注射剂