嘉峪检测网 2025-06-30 08:38
导读：CDE沟通交流会议纪要建议增加混合均匀度的取样点，目前已经是按照指导原则的11个点，取三检一。CDE是要取三检一变成取七检三么？还是说要设多余11个的取样点？
本周群中有同行朋友讨论到一个关于PNDA沟通交流时老师要求质量标准中增加检测项的问题，如下：
问题：CDE沟通交流会议纪要建议增加混合均匀度的取样点，目前已经是按照指导原则的11个点，取三检一。CDE是要取三检一变成取七检三么？还是说要设多余11个的取样点？大家有设置过方锥型混合机混合均匀度取样点超过11个的么？多出的点设在哪里呀，是基于什么需要增设的呀？
答：即使在符合指导原则的情况下，沟通交流时被要求增加混合均匀度的取样点，说明项目本身的特殊性。当前的混合均匀度测试方式可能不能完全反应当前工艺的稳健性，样品均匀度存在风险。
因此CDE要求增设取样点。申请人可以根据当前的取样情况，适当增加取样点，通过数据来支撑高风险产品工艺可靠性。
取样点可以考虑在棱边边界，档板后面，卸料阀上方等位置进行增加，排除以上位置点的风险，增加数据可靠性，最后可在上市前会议再次沟通该问题，说明混合均匀度的取样点安排。
众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
IND相关问题
问题1：有关物质分析方法验证时空白辅料对各杂质无干扰是怎么定义的？是完全没有干扰峰，还是如有干扰峰，但不大于灵敏度溶液峰面积？
答：如有干扰不一定非要小于灵敏度溶液，只要方法验证时各验证项目均符合规定的可接受标准即可(比如限度的25%)，最终样品检测时干扰会增大检出量，相当于从严控制了，当然得保证不要因为干扰而导致超限了。
问题2：化药临床期间想延长原料和制剂的稳定性，大家走的是补充申请还是年度报告？
答：年报。
问题3：原料药工艺验证可以做到中间体A，过了两年，可以重新再生产几批中间体A（不重新验证，但用之前验证过的工艺生产）接下去进行原料药的工艺验证吗？
答：进口的很常见，每一段能独立清晰，有效，合规即可。
问题4：国内制剂所用原料药可以不登记，资料里含有合成部分吗？
答：国产制剂上市申请，无论选用原料药国产还是进口的，都需要登记。
问题5：国产原料药，现在如何申请变更登记平台上的包装规格呢？
答：NMPA中等变更备案就行，NMPA公示了CDE也会同步更新相关信息。想触发更新，要么报补充申请，要么就是通过NMPA备案。
问题6：发补进行二次药检，山东省是否需要省局重新抽样？是否需要向省药检院重新送样？
答：通常二次药检是需要重新抽样、送检的。
问题7：近期有批件批准后作业要求补充亚硝胺杂质研究，已补充申请申报，如果研究后就是没有，也不涉及批准内容的任何变化，是不是就不用管了？
答：按照CDE共性问答，没有风险也要把相关研究资料在规定的时间内以补充申请的方式报CDE。
问题8：辅料获批获仅是登记平台转A，还会下发质量标准等文件吗？
答：没有发质量标准。
问题9：无机原料药有粗品一步精制申报，目前审评是否能接受？
答：有些可以接受，有些不行。做一步则是更为现实的策略。
问题10：我们品种的临床批件中经常会有：请申请人注意采用MS等技术进一步确证有关物质方法的专属性。请问老师们有没有这方面的经验，主要是MS部分判断峰纯的具体指标？
答：质谱相较于液相方法，对于同一保留时间内共流出组分可以通过总离子流图中分子离子峰种类来判断是否是单一化合物峰。
问题11：DLS（动态光散射）原料药粒径，需要样品量多少？
答：一般情况的测试浓度1mg/ml。
NDA相关问题
问题12：进口裸胶囊在中国分包装，申请大包装证的时候，直接接触胶囊的初级包装和原来制剂所用的的铝箔泡罩包装不一样了，是不是需要提供药学研究资料和稳定性研究？
答：不可以不一样，需要用原研的包装。
问题13：公司（A证企业）计划购入一个批文，计划委托其他企业(也是A证企业，有该剂型生产范围，已申请增加，但未通过符合性检查)生产，请问该情况下的流程是否如下：1、我公司申请B证生产许可证；2、申请变更持有人（这里是否可以同步申请变更生产企业）；3、受托生产企业申请C证；4、完成变更生产场地相关研究及工艺验证；5、提出委托生产申请；6、省局检查通过后变更生产企业
答：通常是先办B、C证，变更持有人，持有人变更完成后，然后再变更生产场地。各省局可能会不一样，和省局沟通一下比较好。
问题14：在做缓释制剂释放度方法验证的耐用性时，比如取样时间为1天，3天，7天，10天，30天。耐用性的考察时也必须按照执行这个取样时间吗？可不可以把比如30天的点舍去？不然耐用性得做好几个月试验了。
答：根据中国《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》及审评实践，缓释制剂释放度耐用性验证必须包含30天关键点，因其直接关联产品安全有效性（如释放完全性、平台期稳定性）。若资源受限，可通过分阶段验证、模型预测或基于风险的简化策略优化流程，但需提前与CDE沟通（如Pre-NDA会议）并提交充分依据。
问题15：CDE沟通交流会议纪要建议增加混合均匀度的取样点，目前已经是按照指导原则的11个点，取三检一。CDE是要取三检一变成取七检三么？还是说要设多余11个的取样点？大家有设置过方锥型混合机混合均匀度取样点超过11个的么？多出的点设在哪里呀，是基于什么需要增设的呀？
答：通常11个点，按照CDE的取样就可以了。您是需要取超过11个点的吗? 如果11个点的数据SD都很小的话，CU也符合要求，没遇过会被问的。通常混合工序风险大的，都会要求明确Holding time的研究，现在Holding time也成为标配了。
先跟老师沟通，之前我们也是收到类似的发补。我们跟老师沟通说，我们做了验证+中试放大，BU SD小于2.0%, 单点都在平均的正负10%内，过程中CU含量也符合要求。 老师后来就没特别要求。我们主要也是直接混合的品种。 如果有多批数据证明，应该可以解释的。除非老师这样写就是要你定。 如果真的要订，也就是在拐角跟出料口多几个点。不过我不建议这样，因为会没完没了。
问题16：1类化药申报NDA有没有只提交6个月稳定性数据的？受理可以通过吗？
答：CDE 一般是有几个月稳定性数据，就批几个月有效期。一般公司的商业部门会要求至少18个月的有效期，好铺货销售。所以，NDA 受理一般要求提交至少12个月稳定性数据，可以在pre-NDA 会议要求在审批期间补充提交一次稳定性数据（比如18个月）。若只提交6个月稳定性数据，即使CDE受理，你商业部门也通不过。 当然，也有特殊情况，比如疫情期间的抗疫药，特事特办。
FDA 可能根据数据趋势，批一个更长的有效期，但前提是有足够的稳定性数据才能判断趋势。 一般稳定性研究时间点设定为0， 3， 6， 9， 12， 18， 24， 36。 6个月稳定性数据只有3个点，数据点太少，没法判断趋势。
问题17：有一个口服固体制剂马上要获批，之前这条产线已经有相同剂型的产品通过了符合性检查的，所以我们预估这个产品不再会有GMP符合性检查，那么我们能否在获批的第一批商业化产品中，就实施变更辅料供应商变更（微小变更）？比如更换微晶纤维素供应商，从进口的更换为国产的，型号不变。
答：获批的首批商业化产品需要与批准的批件一致，后续批次可以进行相应的变更申报。
问题18：公司有一个已上市的化药仿制药项目（无菌制剂，非终端灭菌），现因市场销量的问题，拟在不变更生产工艺、生产设备以及质量的前提下，增加一个小批量，请问增加的小批量是按中等变更进行吗？对于缩小的批量的要求是否要满足CDE“化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）”里关于注册批的批量要求？
答：变更属于微小但是要满足批量要求。
问题19：如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。这句话是什么意思，定量核磁测定含量时（没有对照品，内标法，无药典标准，非关键中间体），测定计算结果为102.8%，这可以吗？
答：做不到就是按定性研究的，准确度95%-105%，方法没有开发优化，结果就是大致看看。对于上市申报不建议使用NMR进行定量含量。
问题20：国产原料药发补要求延长路线，有没有可能延长部分做3批工艺验证，整个路线只做1批完成的工艺验证呢？
答：我们有个品种被要求延长路线，发补就提交了延长那一段的3批验证资料。
来源：文亮频道
关键词： 混合均匀度
