欧洲药品管理局（EMA）药品质量问答部分最近新增了关于 API 混合物（API mix）的问答内容。这些新增问答的目的是提供了有关如何处理 API 和辅料的混合物（称为 API 混合物）的信息，并确定可以接受使用原料药主文件（ASMF）/药典适用性证书（CEP）程序根据欧盟 GMP 第 II 部分生产 API 混合物。

这部分新增了三大问题，分别是 API 混合物的定义，API 混合物的可接受性，以及 API 混合物的数据提交。

 

API 混合物被定义为 API（活性药物成分）与一种或多种辅料的混合物。典型的例子是在 API 中添加抗氧化剂，或将 API 引入基质中。API 混合物的生产被认为是成品生产的第一步。

 

在某些情况下，即稳定性或安全性原因，申请人可以在 CTD 3.2.S 部分下或以 ASMF 的形式或通过 CEP 提交有关此类混合物的数据。API 混合物应符合 GMP 第 II 部分中对 API 的相同要求，除非混合物是无菌的（这种情况下，GMP 第 I 部分关于无菌活动和灭菌后的步骤是强制性的）。在这种情况下，如果合理的话，可以接受 API 混合物的复测期。

 

如果出于可操作性目的，或安全性和稳定性以外的原因而制备 API 混合物，则应在 CTD 3.2P 的适当部分中描述向 API 中添加辅料的生产步骤。此外，添加辅料后的步骤必须按照 GMP 第 I 部分和适当的生产许可进行。

 

药典各论中规定“可以添加合适的抗氧化剂”时，可以作为使用 API 混合物的理由。但需要提供关于抗氧化剂的选择和水平的额外说明，并需要对 API 混合物中的抗氧化剂进行控制检测。当同一药品中使用不同来源的 API 时，应尤为注意 API 混合物的可接受性，以避免使用具有替代成分的药物。

 

溶液中的 API（例如苯扎氯铵溶液）被视为 API 混合物。

 

问答还讨论了 API 混合物的可接受性问题。在所有情况下，辅料的选择和用量都应该合理。如果原研者没有使用稳定剂，则预期任何后续新产品都应采用与原研者相同的方法。

 

可接受的稳定性原因包括化学稳定性和物理稳定性。需提供的文件包括：稳定和非稳定 API 在 ICH 长期条件下 6 个月（相关的冰箱/冰柜/惰性气体中）的稳定性数据比较。使用稳定剂的结果应显示出相关的稳定性改进。

 

对于具有爆炸性的 API，使用 API 混合物或是合理的，并且适当的解释被认为是充分的。

 

仅基于可操作性原因的理由，例如为了便于加工成成品制剂时的处理，这是不可接受的。

 

毒理学考量（例如，活性很高的药物）属于可操作性原因，不被接受作为理由。

 

问答指南第三个问题讨论了 API 混合物的数据提交相关内容，应提交哪些数据以及在哪里提交。建议感兴趣的读者详细阅读这部分内容。

 

来源：识林

关键词： 药品质量 API混合物