EMA（2013年）和FDA（2009年）关于溶剂残留的指导文件，均是以ICH Q3C为基础，这里不再进行详细介绍。

 

EMA中，有些细节地方，ICH Q3C中没有，这里和大家一起了解一下

 

1类溶剂

1类溶剂作为原料使用

• 例如，苯可用于傅克反应，这种情况一般发生在注册起始原料之前，如果起始原料的合成路线中有苯的应用，需要常规控制。

1类溶剂作为杂质

例1，苯基格氏试剂水解产物就是苯

例2，甲苯，丙酮中可能有苯污染残留。

对于例2，溶剂中可能有1类溶剂污染残留问题，EMA提出满足如下三个控制策略，可以不需要对API进行常规检测：

• 源溶剂中有1类溶剂的限度，在考虑最大可能污染下，该限度可以保证原料药中1类溶剂低于ICH Q3C限度，该控制策略的关键是对工艺的理解，例如干燥过程，如果源溶剂的挥发性低于1类溶剂的挥发性，那么1类溶剂残留风险就很低。

• 验证过的分析方法证明，中间体中或者原料药中1类溶剂低于限度的30%，提供支持数据，6批中试或者3批商业批。

• 源溶剂中包含对1类溶剂的检测和控制。

 

 

2类溶剂

• 最后合成步骤引入的2类溶剂，原料药中常规控制。

• 最后一步之前用到的2类溶剂，可以不在原料药中订入质量标准，但是需要中间体中或者原料药中，2类溶剂低于限度的10%，同时提供连续6批中试或者3批商业批的的数据。

 

3类溶剂

• 只有3类溶剂，可以采用干燥失重法，控制不得过0.5%，和ICH Q3C一致。

• 很少有工艺能满足只有三类溶剂。

 

哪些溶剂可能被苯污染

EMA残留溶剂指南（丙酮和甲苯）

 

EDQM对CEP申请的缺陷，“没有对一类溶剂污染其他溶剂的情况进行讨论”。

• 根据以上信息，丙酮、甲苯，乙醇，甲醇，异丙醇， 二甲苯， 正己烷和石油醚，这些溶剂可以被一类溶剂（如苯）污染。

• 因此，当原料药工艺中使用过这些溶剂，需要对可能的苯残留进行筛查，研究和合理的控制。

 

参考文献

EMA和FDA残留溶剂指南

 

来源：原料药合成工艺开发

关键词： 溶剂残留 溶剂 苯残留