在药品研发和质量控制的生命周期中，稳定性试验是至关重要的环节，它决定了药品的有效期和储存条件。细心研究过《中国药典》或ICH指导原则的同行们都会发现一个有趣的现象：

在25℃/60%RH和30℃/65%RH的稳定性试验条件下，温湿度都有明确规定；但当温度降低到5℃±3℃的冷藏条件或者-20℃±5℃时，却只规定了温度范围，没有提及湿度要求。这背后是什么原因呢？

 今天，我们就来深入探讨这个问题。

 

一、相对湿度的概念

相对湿度（relative humidity，RH），指空气中水汽压与相同温度下饱和水汽压的百分比，即表示空气中的绝对湿度与同温度和气压下的饱和绝对湿度的比值。

          e：实际水汽压（空气中现存水汽的分压，单位：hPa 或 kPa）

          es(T)：饱和水汽压（同温度下空气达到相态平衡时的最大水汽分压，单位同 e）

相对湿度的核心特性：温度依赖性！

饱和水汽压符合克劳修斯-克拉伯龙方程，随温度升高呈指数增长；反之温度降低则急剧下降。通俗的讲，相对湿度会随着温度的变化而显著变化，即使空气中的实际水汽量没有改变！

生活中的例子：白天温度高，空气容纳水汽能力强，即使水汽量不少，相对湿度可能只有60%。到了夜晚，温度下降，空气容纳水汽能力变弱，同样的水汽量就可能让相对湿度上升到90%甚至100%，导致结露或起雾。

所以温度越低，空气能容纳的最大水汽量急剧下降。这也解释了为什么夏天从冰箱里取出样品表面总是一层水珠。

数据对比：

25℃时，饱和空气含水量约为23g/m3；

5℃时，饱和空气含水量约为6.8 g/m3；

因此，假如5℃时相对湿度为100%时，水汽含量只相当于25℃的相对湿度30%。

所以，即使在冷藏条件下达到很高的相对湿度（比如80%），其空气中实际含有的绝对水汽量也远低于常温下中等湿度（比如60%）的含水量，能参与药品吸湿、水解等反应的水分子基数大大减少。

 

二、湿度相关风险

在常温下，高湿度极易导致药品吸湿潮解、结块、发霉、化学降解（水解反应加速） 等问题。

但在5℃±3℃的低温或更低温度下：

（1）微生物生长被极大抑制（发霉风险低）；

（2）大多数化学反应速率（包括水解）随温度降低而显著减慢；

（3）即使药品有吸湿性，由于环境中绝对水汽量少，其能吸附的水分量也有限，潮解风险大幅降低。

因此，低温本身已经构成了一个抑制湿度相关劣变因素的“保护罩”，湿度的相对重要性下降。

 

三、控制湿度的必要性

是否要精确控制低温下的湿度，取决于技术实现与风险控制的权衡：

（1）结露风险：在低温密闭空间（如稳定性试验箱）内主动加湿或控制较高湿度，易因微小的温度波动（开门取样、设备波动）导致水汽在箱壁或更冷的样品表面冷凝（结露、结霜）。这相当于让药品直接接触液态水，其影响远大于气态湿度，这违背了稳定性试验的初衷。

（2）技术复杂，成本高昂：在低温下实现精准、均匀、无冷凝的湿度控制，需要精密的设备（如带特殊防冷凝设计的气套式恒温恒湿箱），这对大多数需要长期运行的稳定性试验来说，成本效益比不高。

因此，冷藏条件下的湿度控制，不仅技术上挑战大，反而可能引入更大的风险（冷凝水），得不偿失。药典与ICH指导原则中不作规定，可能是避免引发不必要的操作风险。

 

四、不规定 ≠ 不关注！实际操作中的关注点

虽然指南未设定具体湿度范围，但负责任的从业者仍需保持警惕：

（1）避免极端情况：虽然无硬性指标，但应避免使用极端高湿（如>80% RH）的冷藏设备进行稳定性试验，以防潜在的冷凝风险或超出预期的吸湿。保持一个大致合理的范围（如30%~60% RH）是审慎的做法。

（2）监测与记录：建议冷藏库的湿度仍需监测并记录，这对于解释异常数据，证明试验环境处于受控状态非常重要。即使没有具体限值，持续监测本身是良好质量管理体系GXP的要求。

（3）特殊情况特殊对待：对于极其敏感的剂型（如某些对微量水分敏感的物料），即使冷藏，也应评估湿度潜在影响，必要时咨询监管机构或进行更严格的控制。

 

五、生活启示：冰箱里的“干燥”

从冰箱里拿出的饮料，在室温下很快“瓶壁冒汗”，但在冰箱内部，瓶子表面是干燥的。 因为冰箱内低温空气本身含水量很低，即使相对湿度显示不低，也达不到在瓶壁冷凝出液态水的条件，这就是低温环境的湿度影响不大的直观体现。

结语：科学、务实与监管智慧

因此，ICH和中国药典在5℃±3℃稳定性试验条件中无湿度要求，绝非监管空白，而是基于科学认知和工程实践考量做出的科学且务实的决策。

它体现了药品监管中一个核心原则：要求应基于风险，并与科学认知及实际可行性相匹配； 不必要的严苛要求，不仅增加行业负担，有时还可能引入新的风险。

作为从业者，理解这背后的“为什么”，比死记硬背条款更重要。这让我们在进行稳定性研究时，既能遵循指南精神，又能保持科学洞察力，在未明确规定的领域做出基于风险的科学判断，最终确保为患者提供安全、有效的药品。科学，永远是药品质量最坚实的基石。

 

来源：药知晓

关键词： 药品 稳定性试验 湿度 冷藏条件