2025年6月20日，CDE发布ICHQ8，Q9，Q10问答的征求意见稿。内容涉及三个指南中一般说明、质量源于设计、药品质量体系、GMP检查实践、知识管理和软件解决方案相关的问答。本文主要是样品的实时放行检测和质量控制策略问答。

 

问题1：RTRT（实时放行检验）对批放行有什么影响？

答：无论是否进行RTRT或最终产品检验，批放行都是产品上市前放行的最终决策。最终产品检验是在给定批次产品完成所有生产工艺后对规定样本量的成品执行的特定分析程序。在批放行决策时，RTRT结果的处理方式与最终产品检验结果的处理方式相同。不论采用以上哪种检验方式，批放行都是独立的通过对检验结果、生产记录、以及具备有效质量体系以确保GMP符合性进行综合评判，确保放行批次符合预定标准。

 

问题2：RTRT意味着免除最终产品检验吗？

答：RTRT不必免除所有的最终产品检验。例如，申请者可以仅对某些属性或者不是全部属性进行RTRT。如果所有的CQAs（与RTRT相关）均能够通过工艺过程参数的监测和/或物料检验来保证，那么批放行可能就不需要最终产品检验。当然，由于某些监管的要求，如稳定性研究，或其他区域性要求，可能仍需要进行一些检验。

 

问题3：在实施RTRT时，产品质量标准仍然是必要的吗？

答：是的，仍然需要建立产品的质量标准[见ICH Q6A和Q6B]，在检测时仍需要符合质量标准的要求。

 

问题4：实施RTRT，是否还需要建立稳定性检验方法？

答：无论放行检验的方法如何，即便是应用了RTRT，所有的产品都必须有稳定性监测试验方案，该方案需要采用能够反映产品稳定性的指标和方法[见ICH Q1A和ICH Q5C]。

 

问题5：控制策略和RTRT的关系如何？

答：RTRT，一经应用就成为控制策略的一个要素，可以对质量属性进行适当的过程检验（在线、线上、近线），而不是针对最终产品进行检验。采用RTRT意味着在特定情况下，工艺控制（关键工艺参数）与既定物料属性的适当结合比成品检验更能保证产品质量，因此RTRT是控制策略整体的一部分。

 

问题6：传统的取样方法是否适用于RTRT？

答：不适用。过程中取样和最终产品取样的传统取样计划包括代表最小取样量的离散样本量。总的来说，RTRT的应用包括更广泛的在线检验。企业应建立、确证和实施科学合理的取样方法。

 

问题7：如果RTRT结果超标或有超标倾向，最终产品检验能够被用于批放行吗？

答：不能。原则上，RTRT结果应被常规用于批放行决策且不可被最终产品检验所代替。对任何超标均应进行调查，并应跟踪其超标倾向。不管怎样，是否批放行的决策必须根据调查结果而作出。批放行决策需要满足上市许可时的注册要求和GMP要求。

 

问题8：过程检验和RTRT是什么关系？

答：过程检验包括了在原料药和/或制剂生产过程中所进行的所有检验。RTRT包括那些通过关键质量属性的评价而确定的直接影响批放行决策的过程检验。

 

问题9：实时放行和RTRT有什么区别？

答：R8（R2）中所定义的RTRT，是指以生产工艺过程数据为基础，通常包括物料属性的测定和过程控制的有机结合，评价和确保生产过程和/或终产品的质量可被接受的能力。Q8（R2）第二阶段文件中所指的实时放行，在Q8（R2）Ⅱ的终稿中，已被修订为RTRT，以便与定义更加相符并避免与批放行混淆。

 

问题10：替代测定是否可以应用于RTRT？

答：是的，RTRT可以以一些已被确证的与过程控制或者终产品质量控制标准相关的替代测定（例如工艺参数，物料属性）为基础。[见ICH Q8（R2）章节2.5]。

 

问题11：RTRT和参数放行之间是什么关系？

答：参数放行是RTRT的一种。参数放行是以生产工艺相关数据（例如温度、压力、终端灭菌时间、理化指标等）为基础，而不是以物料和/或样品的某个特定属性的检验为基础。

 

问题20：对使用基本研发方法和质量源于设计方法研发的产品，其控制策略有何差异？

答：控制策略与研发方式无关。控制策略包括申请者为确保产品质量而建立的各种控制措施（ICH Q10章节3.2.1），例如生产过程检验和最终产品检验。对遵循基本研发方法研发的产品而言，控制策略通常是由经验得出，并且通常更依赖于离散的取样和最终产品检验。在QbD条件下，控制策略来源于对系统科学的运用和基于风险的方法。检验、监测或控制通常会前移到生产过程中并且执行在线检验。

 

问题12：在QbD条件下，批放行的GMP要求会有所不同吗？

答：没有，不论是基本的还是QbD方法，批放行的GMP要求是相同的。

 

问题13：设计空间和控制策略之间有何关系？

答：控制策略是针对所有产品的要求。如果设计空间被建立并批准应用，控制策略[见ICH Q8（R2），第Ⅱ部分，章节4]就为其提供了一种机制，可以确保生产工艺保持在设计空间所界定的范围之内。

 

问题14：当在线检测或者监测设备出现故障时，可以采取哪些措施？

答：注册申报资料中提供的控制策略应包括设备故障时可采用的替代检测或者监测方法的建议。替代方法可以是终产品检验，也可以是其他选择，但都需要确保方法可行。检测或者监测设备故障在质量体系中需要纳入偏差管理中，可以被GMP检查所包含。

 

问题15：基本研发方法和QbD方法中，终产品质量标准是否不同？

答：原则上没有，基本的和QbD方法中，需要同样的终产品质量标准。对于QbD方法下的控制策略，可以允许通过RTRT方法保证终产品达到质量标准要求[见ICH Q8（R2）附录1]。一旦进行终产品检验，必须符合质量标准的要求。

 

【学习笔记】

RTRT，real time release test，实时放行检验，是物料控制策略的一种。物料采取了RTRT，也是可能需要其它检测进行放行。RTRT可以与其它检测方式结合作为样品放行的方式。

RTRT也有可能是物料的唯一一种放行检测方式，那么针对这种情况，有了RTRT，可以也再进行其它检测就放行。

最终物料建立了RTRT的放行控制策略，也是需要有稳定性考察。因此对于物料的稳定性监测，是需要有其它的检测方式。RTRT检测和稳定性检测不矛盾，可以共存，都是样品质量的控制策略。

参数放行是RTRT的一种放行方式。

质量控制策略和研究方式之间没有必然关系。研究可以采用传统方式和增加方式，两种研究方式都需要有控制策略。传统研究方式的控制策略相对增加研发方式的可能会少一些，比如传统研究方式可能难以建立RTRT控制。但两种研究方式都会有中控/中间体控制，最终都需要有产品放行检测，有终产品的质量标准。任何控制策略是为样品质量控制和放行服务的。

 

来源：文亮频道

关键词： ICHQ8 Q9 Q10 问答