01为什么需进行牙科种植体（系统）临床前动物试验？
牙科种植体（系统）安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物试验是重要手段之一，其属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持。
牙科种植体（系统）临床前动物试验是指在牙科种植体（系统）进入人体临床试验前，通过在试验动物体内模拟人类口腔种植环境，对其安全性、有效性、生物相容性及与骨组织的相互作用等进行系统性评估的试验研究。它是种植体从实验室研发走向临床应用的关键中间环节，旨在通过动物模型验证种植体的核心性能，可为医疗器械能否用于人体研究提供支持信息，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验设计提供参考。
02牙科种植体（系统）动物试验研究目的
牙科种植体（系统）动物试验以活体动物为对象进行试验研究，根据试验目的不同，所选取的试验动物也不同，例如，在产品的前期研发过程中，材料的筛选是产品性能保证的重要因素，可选取成本较低，易饲养的大鼠或兔进行骨植入试验，旨在对材料的生物相容性进行初步评价。此外，产品定型确认后，为了进一步验证其安全性、有效性，选择与人类口腔解剖 、生理的相似度更接近的试验动物进行评价，如比格犬或巴马小型猪。总之，根据试验目的不同，所选取的试验模型动物亦有区别，具体情况见下表：
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股骨、胫骨骨量充足，可进行骨植入试验，进行材料筛选，手术操作简单；成本低、繁殖快。
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牙槽骨厚度、骨密度及口腔解剖结构与人类接近，可植入标准尺寸种植体，且能模拟咬合负载
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骨结合率定量研究、种植体稳定性测试、长期愈合效果评估（如3-6个月观察）。
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颌骨形态、牙齿排列及骨矿化程度接近人类，尤其是小型猪（如巴马香猪）可模拟人类拔牙后的骨缺损修复；
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种植体-骨界面力学性能测试、骨缺损修复（如 引导骨再生技术（Guided Bone Regeneration，GBR）联合种植的研究。
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03牙科种植体（系统）临床前动物试验方案
设计牙科种植体（系统）动物试验是根据试验目的，选用符合试验要求的动物，在预先设计研究方案规定下，进行产品安全性、有效性研究，观察、记录动物的反应过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用与影响。
根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》、《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）》及YY/T 0522《牙科学 牙种植体系统临床前评价 动物试验方法》等指导原则和标准，临床前动物试验方案设计如下：
3.1 试验目的
本次试验以比格犬为试验动物进行动物缺牙模型建立，模拟牙科种植体（系统）的临床使用，通过影像学、组织病理学等检测方法对其安全性、有效性进行评价。
3.2 试验动物选择
比格犬因其生理和口腔解剖特征与人类接近，且其体型和性格适合于试验室环境中的操作。性格温顺、易于驯化，便于进行各种试验操作，如植入、取样和长期观察，且在试验中的个体差异较小，有助于获得一致的试验结果；根据《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）》和YY/T 0522《牙科学 牙种植体系统临床前评价 动物试验方法》，牙科种植体（系统）临床前动物试验选取颌骨成熟的比格犬进行缺牙模型建立是可行的。
3.3 试验周期
设置根据牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）中涉及周期的选择“观察周期应不低于3个月，且观察周期内应可反应产品有良好的骨结合性能、骨结合趋势趋于稳定、可接受的骨吸收水平数据；对于3个月数据无法支持产品有良好骨结合性能及趋势的，建议延长观察周期至6个月”；结合医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验中推荐的时间节点，牙科种植体（系统）临床前动物试验周期设置为：4W、8W、13W或4W、13W、26W。
3.4 缺牙模型
根据牙科种植体（系统）产品的适用范围，对比格犬口腔相应牙位进行拔牙处理，以模拟临床使用建立缺牙模型。
3.5试验流程
3.6 评价指标
3.6.1 一般观察 试验期间，对动物进行一般观察，如动物饮食、行为、精神、皮毛、排泄等状态，除一般观察外，重点观察手术部位(软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、化脓、开裂等不良反应、口腔有无出血、材料有无脱出等)，观察手术部位组织颜色和植入物的存在状态，记录动物体重、体温变化。
3.6.2 稳定度测试于术后即刻、术后各解剖节点对稳定度（ISQ）值进行测试，分析这几个周期的ISQ值变化趋势，以评估种植体的愈合和稳定性过程；记录初始植入时的植入扭矩。
3.6.3 血液学检测 于术前、术后各解剖节点对相应试验动物进行采血，进行血常规、血生化、凝血功能测试并分析统计。
3.6.4 牙龈指数 于术前、术后各解剖节点对相应试验动物使用牙科探针测试牙龈的探诊深度，观察并记录试验动物牙龈的颜色、肿胀和出血情况，使用牙龈健康评分表进行评价。
3.6.5 大体检查 术后各解剖节点处死动物，肉眼观察种植体植入部位的组织反应，记录植入部位的外观特征，包括植入物的位置、周围组织的变化等，观察试验动物主要脏器是否有病变或异常。
3.6.6 Micro CT检查术后各解剖节点处死动物后取材进行Micro CT扫描，测试分析骨密度（BMD）、骨小梁厚度（Tb.Th）、骨小梁数目（Tb.N）、骨小梁间隔（Tb.Sp）、骨体积（BV）、组织体（TV）、骨体积分数（BV/TV）。结果采用平均值±标准差表示，采用组间对比，用T检验计算P值，P<0.05 认为差异有统计学意义。
3.6.7 CBCT检测于术前、术后各解剖节点处死动物前进行CBCT扫描，观察试验动物体内种植体的位置情况，并分析计算骨吸收（水平相、垂直相）情况。
3.6.8 组织病理学评价术后各解剖节点处死相应的试验动物，取种植体及周围组织进行硬组织切片，分别行HE和亚甲基蓝碱性品红染色，光学显微镜下对骨吸收、种植体部位新骨生成、种植体骨结合率、骨组织状态及周围组织局部病理和炎症反应、骨接触率测定进行分析评价。
3.6.9 生物力学测试术后各解剖节点处死相应的试验动物并取材，扭力测试仪能记录扭出种植体过程中的扭力值，将种植体拧松的扭力值称之为扭力峰值，记录扭力峰值表示种植体与骨的结合力，反映种植体与骨的结合强度。
3.7 数据处理
本试验取得的各类指标的所有数据，由专业统计师使用SPSS软件，针对各种数据的性质及特征，选择恰当的统计学方法进行分析，并在完成分析后，出具本项目的试验报告。
04牙科种植体（系统）临床前动物试验常见问题
4.1 牙科种植体（系统）临床前动物试验观察终点选择3个月还是6个月？
根据《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）》中涉及周期的选择“观察周期应不低于3个月，且观察周期内应可反应产品有良好的骨结合性能、骨结合趋势趋于稳定、可接受的骨吸收水平数据；对于3个月数据无法支持产品有良好骨结合性能及趋势的，建议延长观察周期至6个月”。
4.2 牙科种植体（系统）稳定度（ISQ）达到多少趋于稳定？
根据Dentium种植体稳定性值（ISV）分级标准，ISQ 值≤60 代表稳定性低（不稳定），65-70 代表稳定性中等，>70 代表稳定性高（稳定性良好）。
4.3 牙科种植体（系统）植入动物模型后，是否需进行骨粉填充？
牙科种植体（系统）临床前动物试验是模拟产品的临床使用，在临床上，植入种植体后需使用骨粉进行填充，以促使血供的恢复，有利于骨的长入和种植体稳定性的提升，因此动物试验植入种植体后，需进行骨粉填充。
4.4 牙科种植体（系统）动物试验，是否需要进行生物力学测试？
根据《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）》，动物试验要求中虽未明确提出需进行生物力学测试，但生物力学（推出力或扭力）是种植体稳定性的重要佐证数据，建议在样本可行的情况下进行生物力学测试。
05参考资料
[1]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分:决策原则(2021年修订)。
[2]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证。
[3]牙科种植体系统同品种临床评价注册审查指导原则。
[4]牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2024年修订版）。
[5]YY/T 0522《牙科学 牙种植体系统临床前评价 动物试验方法》
[6]GB/T16886.6 2022 医疗器械生物学评价第6部分植入后局部反应试验。
[7]Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments. May 12, 2004[Z]
[8]刘成武,刘远翔,李志鹏等.两种不同螺纹设计的牙种植体在犬颌骨中骨结合的对比研究[J].中国口腔种植学杂志,2021,26(04):226-231.
[9]Abdulla MA, Hasan RH, Al-Hyani OH. Effects of restraint stress and surface treatments on the stability of titanium dental implant osseointegration in dogs: An in vivo comparative study. J Taibah Univ Med Sci. 2024 Mar 18;19(3):461-472. doi: 10.1016/j.jtumed.2024.03.004. PMID: 38544871; PMCID: PMC10965825.
来源：Internet
关键词：
牙科种植
动物实验
