制药用水系统广泛应用于制药工业，通常分为制备系统和循环系统。在药品生产现场检查中发现制药用水系统的相关缺陷。对制药用水系统日常监测、确认与验证、运行维护、设计常见问题进行分析和总结，为制药企业提升制药用水系统管理水平提供参考，同时为药品检查工作提供借鉴。
制药用水系统广泛应用于制药工业。水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程和药物制剂的制备，通常分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水[1]。水具有良好的溶剂性能，并且杂质较少，不但参与制剂的组成，还通常作为清洁剂、消毒剂的重要成分存在。水极易滋生微生物，不同用途的制药用水均有各自的质量标准，其中微生物是重要的质量指标，其质量控制不仅直接影响环境清洁后直接接触产品的设备、工器具微生物水平，对工艺用水参与制剂的产品更是至关重要。然而，不同于一般辅料可通过检验放行进行质量控制，工艺用水通常在使用时无法获得当前工艺用水的全部质量检测结果，其质量的保障依赖于整个制水系统的运行和质量控制情况。因此，制药用水制备与储存分配系统通常被视为制药生产的直接影响系统，对其设计、安装、确认、运行和维护等提出了明确要求。制药用水系统通常分为制备系统和循环系统。制备系统一般包括原水储罐、碳滤、软化器、反渗透系统或电去离子获得纯化水，储存于纯化水储罐，注射水则通常通过多效蒸馏机组从纯化水制得。循环系统则负责将制药用水从储罐送至各预定使用点，主管路中的水以一定的速度持续返回储罐内，确保水质持续符合预定要求。制药用水系统是由管路、阀门和接头将储水罐、制备设施和使用点连接起来的系统。各国对制药用水系统从设计、用途、运行维护、日常监测和确认与验证均以药品法规、技术指南等方式进行规定，在规定的细节方面有差异，共同之处是以制药用水的全生命周期质量管理原则对其设计、安装和确认、运行和维护、日常监测等提出了明确要求，如我国《药品生产质量管理规范 2010 年修订》[2]正文第五章第六节、无菌药品附录第四十九条、WHO 官网 GMP 指南附录 2“WHO good manufacturing practices: waterfor pharmaceutical use”[3]、FDA《高纯水系统检查指南》[4]、EMA GMP 指南第 6 章 6.7～6.15 节[5]。《中国药典》[1]、《美国药典》[6]、《欧洲药典》[7]规定了制药用水的制备方法和来源，电导率测定方法、仪器和操作参数，以及总有机碳测定方法和仪器要求。从国际药品监管检查机构 2018 年以来药品生产现场检查缺陷中收集、筛选出了 92 条制药用水相关缺陷，按照设计、运行维护、日常监测、确认与验证进行分类统计，其中日常监测类缺陷出现频率最高，占 38.04%，其次是确认与验证，占27.17%，再次是运行维护，占 22.83%，最后是设计缺陷，占 11.96%[8-10]。本文对制药用水系统日常监测、确认与验证、运行维护、设计常见问题进行分析和总结，为制药企业提升制药用水系统管理水平提供参考，同时为药品检查工作提供借鉴。
Part.01 制药用水系统日常监测
应定期对水系统进行持续的化学和微生物监测，以确保水质持续符合要求。警戒限首先可基于初始确认数据制定，然后根据后续的再确认、日常监测和调查中获得的数据进行定期再评估。应对持续监测数据进行回顾，以确定系统性能的任何制药用水系统不良趋势。定期监测的取样计划应能反映污染控制策略的要求，并应包括所有制备系统出口和车间使用点，通过指定的时间间隔，以确保定期获取代表性的水样用于分析[5]。取样计划应基于确认数据，应考虑潜在最差情况取样点，并应确保每天至少包括 1 个用于生产工艺的代表性水样[4]。
制药用水系统日常监测缺陷占比达 38.04%，是问题最集中部分，也是药品检查中最容易观察到的问题，涉及水系统日常监测计划制定、取样操作、水系统的警戒限和行动限制定、数据回顾分析、异常数据调查分析等方面的内容。
常见问题包括：
（1）未依据风险研判制定取样计划或监测频率设定不合理。如注射水系统取样计划未经过评估；回水点每月测 1 次、日常监测不包括微生物测试；对注射水系统关键点（送水、回水、制水等）每周取样理化检测、每两周微生物监测，将具体用水点评估为非关键点，仅每季度进行理化检测、每年进行 1 次 TOC 检测，监测频率与风险不匹配等；企业未安装 TOC 和电导率的在线监测系统。
（2）水系统的警戒限和行动限未制定或制定不合理。如企业制药用水日常监测管理程序规定，警戒限和行动限的制定基于历史数据，但企业并没有进行统计分析；警戒限的项目只有微生物，不包括内毒素、电导率、TOC；水系统的警戒限和行动限没有依据确认报告制定，趋势分析没有使用 2σ 或3σ 方法；未制定到达警戒限和纠偏限的操作要求。
（3）取样存在问题，如目前企业在回水点取样监测，缺少足够的防止污染的措施；取样点未编号，各检测水样无法追溯；未建立水的取样操作规程；在取样点喷洒消毒剂（70%乙醇）后立即取样。
（4）回顾分析程序建立存在问题或回顾数据存在问题，如企业未建立水系统年度回顾程序，或企业按照文件要求对水系统监测数据进行月回顾，但每次月回顾仅对当月数据分析，未将历史数据纳入范围，不利于及时发现异常趋势；企业仅将送水、回水、制水点的微生物监测数据进行年度回顾，未将作为疫苗稀释剂使用点的监测情况纳入回顾范围；制水系统年度回顾报告部分数据与原始记录结果不相符等。
（5）异常数据未开展调查或调查不充分，如未定义趋势，超趋势结果仅在接近行动限时开展调查、微生物检测中观察到显著变化（与质量标准 10/100CFU 相比高达 8 CFU），企业未启动调查；年度回顾报告连续数周微生物监测值上升，但仅以后续采集数据均合格作为结论，未进一步分析原因等。
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制药用水
