引言

 

无菌医疗产品是指通过经过验证的灭菌过程，使产品上的存活微生物概率降至极低（通常定义为百万分之一或10⁻⁶）的医疗器材、物品或制剂。简单来说，就是产品上不含任何有存活能力的微生物（包括细菌、真菌、病毒等），从而在进入人体无菌组织（如血液、肌肉、骨骼）或血液循环系统时，极大程度地避免引起感染。

 

无菌实现过程

 

产品的无菌状态不是靠后期清洗或消毒实现的，而是通过一个系统化的工程：

 

1. 生产环境控制：产品在高度洁净的车间（如ISO 7级或更高级别的洁净室）里生产和包装，最大限度减少微生物的污染。

 

2. 初始污染控制：对原材料进行严格检验，并控制生产过程中的生物负载（产品上的微生物总数）。

 

3. 灭菌过程：将包装好的产品送入灭菌设备，使用经过验证的灭菌方法进行处理。常见方法有：

 

湿热灭菌法（高压蒸汽）：适用于耐高温、耐高湿的材料（如不锈钢器械、纱布、溶液）。

 

干热灭菌法：适用于怕潮湿但耐高温的材料，也可用于去除热原。

 

辐射灭菌法（如钴-60、电子束）：适用于大多数材料，穿透性强，是很多一次性塑料耗材的首选。

 

环氧乙烷（EO或EtO）灭菌法：适用于不耐高温、不耐辐射的精密器械（如电子设备、塑料导管）。

 

除菌法：主要用于液体药液，通过微孔滤膜去除微生物。

 

4. 放行确认：每批产品都必须进行无菌检验（抽样测试）或其他参数放行（如基于灭菌过程的物理参数监控），确保达到无菌要求后方可上市销售。

 

无菌检验（抽样测试）与参数放行的区别

 

1. 无菌检验（抽样测试）：

 

这是一种基于产品最终抽样检验的放行方式。通过对每一批灭菌后的产品抽取一定数量的样本进行无菌试验，如果样本均无菌生长，则判定该批产品合格。

 

由于其破坏性和抽样特性，它本质上是一种概率性判断。即使检验合格，也不能绝对保证整批产品100%无菌，存在一定的统计学风险（如漏检的可能性）。

 

2. 参数放行：

 

这是一种基于过程控制的放行方式。它依赖于对已经过全面验证的灭菌过程中的各项关键参数（如温度、压力、时间、气体浓度、生物指示剂（BI）灭活等）进行严格监控和记录，确保这些参数在验证过的范围内。如果所有参数均符合要求，则可直接放行该批产品，无需等待产品的无菌检验结果。

 

其核心理念是 “质量是生产出来的，而非检验出来的” 。它通过对生产全过程进行严密控制来保证产品质量，降低了最终产品的不确定性。

 

两种方式优劣对比及适用范围

 

为了更直观地比较，请看下表：

 

特性	无菌检验（抽样测试）	BI + 参数放行
核心理念	基于最终产品抽样检验	基于已验证的灭菌过程控制
质量保证依据	抽样样本的无菌性	工艺参数的符合性和一致性
放行速度	慢（需等待培养结果，14天左右）	快（参数确认后即可放行）
无菌保证水平（SAL）	概率性保证，存在抽样风险	确定性更高，基于严密的工艺验证和监控
成本投入	相对较低（常规检验成本）	前期投入高（工艺验证、设备、监控系统）
人力依赖	较高（检验操作、结果判断）	对人员专业素养要求极高（验证、数据分析、决策）
适用范围	• 无法完全验证灭菌工艺的产品 • 无菌灌装等非最终灭菌产品 • 法规强制要求或作为备份	• 最终灭菌产品（如湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、辐射灭菌） • 灭菌工艺稳定且可充分验证
主要风险	抽样风险，假阴性/假阳性结果	设备或监测系统偶发故障可能导致整批误判

 

概括来说：

 

无菌检验的优势在于应用广泛、直接易懂，但其滞后性和抽样风险是明显短板。

 

参数放行能实现快速放行、降低库存成本、提供更高的无菌保证信心，但对灭菌工艺的稳定性和可验证性、生产全过程的质量管理体系（包括设备、环境、人员、物料控制）以及监管认可度要求极高。

 

参数放行的实现方式

 

1. 产品技术要求中应将型检及出厂检分开表述：型检必须按最新药典中的无菌检查法进行试验（我的理解药典是强制标准必须写入，也有大佬说器械的药典不算强标？有了解的大佬评论区科普下），出厂检可以另行规定，如根据GB18281.2-2024《关键保健产品无菌 生物指示物 第2部分:环氧乙烷火菌用生物指示物》，根据灭菌确认结果用灭菌指示物培养后，应无菌。

 

2. 根据《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》规定，我们走“不能覆盖”后面的这条路径，关于我们如何在检验规程中做出说明，可以参考以下思路：经过严格按照GB 18297（以环氧乙烷灭菌为例）进行灭菌确认以及灭菌过程控制，在相同灭菌参数下，抗力大小比较结果为EPCD（将生物指示剂放置于产品外部的某种载体中而形成）抗性＞IPCD（将生物指示剂放置于产品内部最难灭菌的部位而形成）抗性＞产品抗性，基于风险管理原则，经过风险评估，灭菌过程参数符合要求且全部EPCD检测结果阴性能够代表产品的灭菌效果，所以采用“BI无菌检测+参数放行”代替产品技术要求中的无菌检查方法，通过审核灭菌过程参数和生物指示剂培养结果，评价灭菌过程的适宜性，从而进行产品放行。

 

 

3. 提供一个浙江省的官方答疑供参考（其他省份需提前沟通）

 

 

国内现状及监管部门的担忧

 

目前国内监管部门对此大多态度谨慎，主要还是基于法规、监管能力、风险认知以及行业整体水平等多方面的考量。

 

 

考虑维度	国内当前状况	监管部门的主要担忧
法规依据	现行《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械生产质量管理规范》强调产品放行前必须完成所有必需的检查和检验，无菌检查通常是法定要求。参数放行缺乏充分的法规细则支持。	法规滞后性：现行法规仍强调最终产品检验，参数放行缺乏充分的法规支持。
理念认知	传统“检验决定质量”的思维仍有较大影响，对参数放行这种依赖于过程控制的放行模式信任度不足。	风险认知差异：担忧仅凭过程参数无法100%保证每一批产品的无菌性，认为无菌检验是必要的“安全网”。
企业实施基础	虽然推行了GMP，但企业间水平参差不齐。参数放行要求远超现行GMP要求，对生产准入条件、人员素质、设备、量化指标体系等都有极高标准。担心多数企业尚未完全具备持续、稳定实施的条件。	体系可靠性：担忧企业的质量管理体系是否足够 robust（稳健），能否持续保证所有关键参数万无一失，防止系统性风险。
监管能力	参数放行对监管部门的监管水平和专业能力提出了极高要求。目前可能缺乏足够的有经验的检查员来有效评估和审计实施参数放行的企业。	监管挑战：如何对参数放行这种动态、持续的过程控制模式进行有效监管，对企业提供的数据进行科学评估，对监管机构自身是巨大挑战。
数据完整性	数据完整性问题是近年来国内GMP检查中的常见缺陷项。监管部门担忧在参数放行模式下，如果关键数据存在造假或误差，将直接导致严重质量风险。	数据信任度：如果无法绝对保证企业提供的关键工艺数据（如灭菌温度、时间、F0值等）是完全真实可靠的，参数放行的基础就将崩塌。

 

重要提醒及后续步骤

 

在国内实施参数放行，强烈建议提前与所属地方的省药品监督管理局进行沟通，汇报你们的计划和方案，寻求指导。正式申请时可能需要提交全部的验证资料和体系文件。

 

推动从高层到执行层理解和接受“质量源于设计（QbD）”和“过程控制”的理念，这是参数放行成功实施的文化基础。

 

在正式申请前，可以在内部进行多批次的模拟参数放行，即同时进行参数审核和无菌检验，对比结果，以验证你们参数放行体系的可靠性和稳健性。

 

总而言之，采用参数放行是对企业质量管理体系一次全面的升级和考验。它要求一切都有据可依、有迹可循、有人负责。

 

来源：不严肃医械研究

关键词： 无菌医疗产品