引言：

大家有没有遇到过这样一些产品，产品的中间产品pH与成品pH差别往往较大，或者同一产品配制时药液pH相同历经过滤、灌装、冻干后得到的成品pH有时候差别也比较大，我们如果不去深究其中缘由，而是一味的通过控制中间产品pH想得到理想的成品pH，这样做往往事倍功半，今天就让我们一起来揭开产品pH偏移的神秘面纱。

 

1、产品pH偏移

 

冻干产品pH偏移是指冻干产品在冻干过程中pH发生显著的改变，导致冻干制得的最终产品的pH不符合质量标准。

 

产品中添加了大量的挥发性强酸、强碱，强酸、强碱由于浓度过高，在灌装、冻干过程中大量挥发，导致冻干制得的最终产品pH不符合质量标准。

 

产品中添加的酸碱与产品的某一组分发生化学反应，在灌装、冻干过程中化学反应大量的消耗酸碱，导致冻干制得的最终产品pH不符合质量标准。

 

产品中添加的酸碱与外界的某一组分发生化学反应，在灌装、冻干过程中化学反应大量的消耗酸碱，导致冻干制得的最终产品的pH不符合质量标准。

 

2、产品pH偏移发生的阶段

 

冻干产品的制备一般分为称量、配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装这几个步骤，其中配制、过滤、灌装、冻干对产品pH影响较大。

 

配制阶段：配制阶段需要控制中间产品的pH，需要考虑产品的pH在后续步骤的变化情况，保证制得成品的pH符合质量标准，有效的中间产品pH控制，对成品的pH影响较小。

 

过滤阶段：药液过滤属于一过性，药液过滤时间短暂，在小试研发阶段需要考察滤芯与药液的相容性，保证滤芯与药液的相容性良好，选择的滤芯不影响药液的性状、pH、含量、有关物质等指标，过滤阶段对成品的pH影响较小。

 

灌装阶段：灌装阶段药液长时间存放于无菌储罐、缓冲罐及西林瓶中，时间长达数小时到十几小时不等，如果产品中添加了某些挥发性的强酸、强碱，或产品中添加的强酸、强碱与产品或外界的某一组分发生化学反应，灌装阶段则对成品的pH影响较大。

 

冻干阶段：预冻阶段的药液由于水分先凝结，溶质相当于在浓缩，如果产品中添加的强酸、强碱与产品或外界的某一组分发生化学反应，这时候由于溶质浓缩会加快这一化学反应，一次干燥、二次干燥阶段，某些挥发性的强酸、强碱会在温度、负压的作用下加速挥发，所以冻干阶段对成品的pH影响较大。

 

3、如何避免产品发生pH偏移

 

①：容易挥发的强酸、强碱可替换成既具有缓冲能力又不易挥发的酸碱。

 

②：易与产品的某一组分发生化学反应强酸、强碱可替换成不易与产品组分发生化学反应的酸碱，或者通过控制生产时限、优化生产工艺降低对强酸、强碱的消耗。

 

③：强酸、强碱易与外界的某一组分发生化学反应可以通过在配制、过滤、灌装阶段持续通入惰性气体，通过减少强酸、强碱与外界组分的接触来降低对强酸、强碱的消耗。

 

4、实例解析

 

（1）初始处方工艺：

处方：

 

工艺：

 

1. 配制、过滤

1.1 配制 2mol/L盐酸溶液（临用配制）和2mol/L氢氧化钠溶液。

1.2 烧杯中加入配制总体积80%的室温注射用水。

1.3向烧杯中加入25.0 g的甘露醇，搅拌转速200 r/min，搅拌时间10 min。

1.4向烧杯中加入12.5 g的API，搅拌转速200 r/min，搅拌时间15 min。

1.5测定pH值：7.32，搅拌状态下用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11.0±0.2，药液pH值：11.03，搅拌转速200 r/min，搅拌时间5min。

1.6 向烧杯中加入室温注射用水至全量，搅拌转速200 r/min，搅拌时间10min。

1.7 药液过0.22μmPES滤膜，药液pH值：11.01。

 

2. 灌装、半加塞

2.1将过滤后的药液灌装至7ml注射剂瓶中，半加塞推入冻干机。

 

3. 冻干

3.1根据以下冻干曲线进行真空冷冻干燥。

 

4. 轧盖

4.1将出箱的制品轧盖、检测。

 

理化性质检测：

 

自制制品1与参比制剂的性状、水分、复溶时间及含量无明显差异，但是自制制品1的 pH值为9.71，参比制剂的 pH值为10.56，制剂成品pH值的标准为10.0~11.0，自制制品1在灌装、冻干阶段pH值下降明显，超出制剂成品pH值的标准。

 

根据后续相关研究发现在药液配制阶段调节pH时加入了大量的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液在后续过滤、灌装、冻干阶段与空气中的二氧化碳产生了化学反应（2NaOH+CO2=Na2CO3+H2O）生成了碳酸钠和水，氢氧化钠被大量消耗，导致制剂成品pH值低于标准规定。

 

查明原因后，对工艺进行优化（在配制、过滤、灌装过程中使用氮气置换空气），尽量减少在过滤、灌装、冻干阶段与空气中的二氧化碳的接触，从而减少对氢氧化钠的消耗，从而保证制剂成品pH值符合标准规定。

（2）优化处方工艺：

 

处方：（处方保持不变）

 

 

工艺：（优化工艺）

 

1. 配制、过滤

1.1 配制2mol/L盐酸溶液（临用配制）和2mol/L氢氧化钠溶液。

1.2 烧杯中加入配制总体积80%的室温注射用水，水中通入氮气，氮气压力0.15±0.05MPa，时间10min。

1.3向烧杯中加入25.0 g的甘露醇，搅拌转速200 r/min，搅拌时间10 min。

1.4向烧杯中加入12.5 g的API，搅拌转速200 r/min，搅拌时间15 min。

1.5测定pH值：7.28，搅拌状态下用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11.0±0.2，药液pH值：11.01，搅拌转速200 r/min，搅拌时间5min。

1.6 向烧杯中加入室温注射用水至全量，搅拌转速200 r/min，搅拌时间10min，搅拌的同时水中通入氮气，氮气压力0.15±0.05MPa，时间10min。

1.7 药液经氮气过0.22μmPES滤膜，药液pH值：10.99。

 

2. 灌装、半加塞

2.1将过滤后的药液灌装至7ml注射剂瓶中，灌装过程氮气保护，半加塞推入冻干机。

 

3. 冻干

3.1根据以下冻干曲线进行真空冷冻干燥。

 

4. 轧盖

4.1将出箱的制品轧盖、检测。

 

理化性质检测

 

 

自制制品2与参比制剂的外观、水分、pH值、复溶时间及含量无明显差异，理化指标均符合制剂成品的质量标准。

 

自制制品2通过充填氮气工艺，将与药液接触的空气置换成了氮气，冻干时采用低温进料，减少了药液与空气中的二氧化碳的接触，从而降低了对药液中氢氧化钠的消耗，保证了制剂成品pH值符合质量标准。

 

5、总结：

导致产品pH偏移的原因多数可以归因于：

①：产品中加入了挥发性强的酸碱，生产过程中大量挥发；

②：产品中添加的酸碱与产品的某一组分发生了化学反应被大量消耗；

③：产品中添加的酸碱与外界的某一组分发生化学反应被大量消耗；

 

如果产品的pH明显发生了偏移，通过控制中间产品pH难以进行纠偏，可以探究造成产品的pH明显发生了偏移的原因，然后采取相应措施，采取的措施包括不限于：

①：将挥发性强的酸碱替换为挥发性弱的酸碱；

②：产品中添加的酸碱不易与产品或外界的组分发生化学反应，即使可能发生化学反应，可以通过优化处方工艺，减少相互的接触时间，降低反应程度，通过这些措施来得到理想的成品pH；

 

来源：药事纵横

关键词： 冻干药品 pH偏移