为药品上市许可持有人和/或生产企业对已上市中药进行药学变更研究提供可参考的技术标准，国家药品监督管理局药品审评中心于2021年4月发布了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》。其核心是基于风险控制理念，确保药品安全、有效、质量可控，指导针对生产、质量控制、使用等环节拟进行的变更开展研究和评估工作。本文就基于此指导原则进行总结剖析，以期为读者提供一定的帮助和指导。
01概述
● 适用范围： 涵盖七大类主要变更事项：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。其他变更需参照基本原则执行。
● 变更分类（基于风险与影响程度）：
o 重大变更： 可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生重大影响的变更。
o 中等变更： 可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生中等程度影响的变更。
o 微小变更： 对药品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。分类不明确时，持有人需根据药品特点和研究评估结果确定类别。
● 制定基础与理念： 以国家法规为指导，总结中药变更研究经验，结合中药特点列举常见变更及分类。鼓励借鉴ICH的“质量源于设计”、“设计空间”、“既定条件”等理念。
强调持有人是变更研究及评估的责任主体，应基于科学评估决定变更实施。特殊变更或新技术应用问题，提倡与监管机构沟通。
02基本原则
1.持有人应履行主体责任： 持有人需全面了解药品，建立全生命周期质量风险管理体系。变更时须明确原因、程度及影响，依规开展研究，全面分析结果，评估对安全、有效、质量可控性的影响，并按规定提出补充申请、备案或报告。
2.变更应必要、科学、合理： 变更应基于药品知识积累更新（如生产经验、质量回顾、新技术应用等），以科学方法和决策提升生产质量、便利患者为目的。研究应以既往研究和生产数据为基础，前期研究数据可为后期变更提供依据。研究越系统深入，数据越充分，对变更评估越有利。需说明变更的必要性、科学性和合理性。
3.全面评估、验证变更影响： 中药质量依赖全过程控制，各环节紧密关联，任一变更（处方、工艺、场地、标准等）可能产生全面影响。
o 需全面研究评估变更对安全、有效、质量可控性的风险与影响程度。
o 根据变更具体情况、药物性质及制剂要求选择针对性指标评估影响。
o 变更后药品应质量可控、均一稳定。
o 变更不得引起药用物质基础或制剂吸收、利用的明显改变，不得对安全有效性产生不利影响或带来明显变化；否则需进行全面安全有效性评价。若工艺或辅料变更导致物质基础或吸收利用明显改变，应按改良型新药研究。
4.遵循中医药自身特点和规律： 中药变更应基于中医药理论和传统工艺，在工艺方法不变的前提下，工艺参数变更一般可通过药学研究（如比较出膏率/干膏率、浸出物、指纹图谱/特征图谱、多成份含量）评估变更前后一致性。
03基本要求
1.研究用样品要求： 研究样品应能代表生产实际情况。工艺验证需用生产规模样品。变更前后质量对比研究通常采用变更前和变更后各连续3批样品。
2.关联变更要求： 一项变更可能伴随其他变更（如规格变更可能伴随辅料或包材变更），称为关联变更。研究工作需综合考虑各项变更的基本思路，按技术要求最高的变更类别进行。
3.含毒性药味制剂要求： 此类制剂变更须特别关注安全性，尤其针对：
o 含大毒（剧毒）药味的制剂（依据国务院《医疗用毒性药品管理办法》28种及各级标准标注，毒性认定以高标准为准）。
o 含现代研究发现有严重毒性药味的制剂。
o 含分类为有毒药味，且用于儿科、妊娠期和哺乳期妇女的制剂。
o 含孕妇禁用/慎用药味，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女的制剂。
4.质量对比研究要求： 是变更研究考量及分类的重要依据。若现行标准难以充分反映质量或可控性低，应开展质量及标准研究，采用合适指标（如浸出物、指纹图谱/特征图谱、溶出度、生物活性测定等）进行对比研究，客观评估变更影响。
5.其他： 中西复方制剂、中药注射剂、缓释/控释制剂等的变更，应充分考虑其特点和制剂要求，全面评估影响，参照相关技术指导原则进行。
04各类变更具体要求
（一）变更生产工艺
涉及工艺路线、方法、参数等变更，可能出现在前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等环节。设备变更需评估其对工艺和质量的影响。核心原则：工艺变更不应引起药用物质基础的明显改变，否则需全面评价。
（二）变更制剂处方中的辅料
包括变更供应商、种类、用量或级别。重点关注辅料性质（是否影响溶出/释放或为影响制剂体内药物吸收的关键辅料）和制剂特性。关联变更按高要求类别研究。使用新辅料需按新辅料要求研究。明显影响吸收利用的辅料变更需全面评价（如特殊辅料蜂蜜/冰糖改变且其功能主治与药品相关；外用制剂增删显著影响吸收、利用的辅料）。微小和中等变更涉及的辅料应为常用辅料，有国标或注册标准，登记状态需为“A”。
（三）变更规格或包装规格
变更规格应科学、合理、必要、方便临床用药，符合用法用量。变更不得引起药用物质基础变化，不得改变原用法用量或适用人群。否则需全面评价。
（四）变更注册标准
主要指注册标准中检验项目、方法或限度/范围的修订。修改后标准应不低于国家药品标准。变更不应降低质量控制水平。工作重点是方法学研究和验证、限度确定。需关注变更是否影响有效期（如提高标准需考察原有效期是否符合新标准）。
（五）变更包装材料和容器
主要指直接接触药品的包装。风险取决于给药途径、包材性能、包材-制剂相容性。变更应有益于保证质量和稳定性，至少不降低保护作用，不得发生不良相互作用。重点研究相互作用和稳定性影响。中间体包材变更按品种要求评估。
（六）变更有效期或贮藏条件
包含延长/缩短有效期、严格/放宽贮藏条件。需注意可能涉及多种情况。若稳定性方案、质控项目/方法、工艺/处方等变更，需相应研究。拟延长的有效期不得超过长期稳定性考察时间。关注中间体贮藏时间/条件变更。
（七）变更制剂生产场地
指制剂实际生产地址改变或新增，或同一地址内场地改建/重建/新建（需标明同一物理地址）。包括持有人自有或受托方场地。提取物场地变更要求同制剂。
·核心要求： 确保变更后持续稳定生产符合要求的药品。不得改变处方、工艺、直接接触包材，不得降低过程控制水平及标准。需全面验证，重点考察变更前后全过程质量控制一致性，通过关键工艺参数、药用物质基础对比判定质量差异。
·法规依据： 执行《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》。
·研究验证： 变更情况及原因、新旧场地工艺比较（设备性能、原理、能力、厂家、型号）、质量风险评估、工艺研究与验证资料/批记录（如适用）、质量对比研究（如适用）、3批样品自检报告（如适用）、稳定性研究（与变更前比较，如适用）。
05总结
该指导原则构建了以风险控制为核心、基于变更对药品安全、有效、质量可控性影响程度的三级分类管理体系（重大、中等、微小）。它明确了持有人作为变更责任主体的要求，强调了变更的必要性、科学性和合理性原则，以及遵循中医药特点的重要性。通过详细规定七大类主要变更事项的具体情形、研究验证要求及注意事项，为中药上市后药学变更的系统化、规范化管理提供了技术依据，旨在保障变更后药品质量不降低、风险可控，最终维护公众用药安全有效。
参考文献
[1] CDE，已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行），2021年4月
来源：注册圈
关键词：
中药药学
