1. 反应的设置

 

1.1 前期准备

 

首先，熟读文献: 实验步骤，文献正文及该反应的相关内容。理解相关此反应的机理，了解和预见出现的现象和副产物。

 

对所需的试剂和溶剂的特性有充分的了解.毒性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3

 

有完全相同的文献实验步骤，首先严格按照文献方法投料。没有时则根据机理和反应式，找到类似的反应设置反应。

 

1.2 设备仪器的选择

 

检查玻璃仪器和反应设备。玻璃仪器有无裂痕，加热器是否正常可用,铁架台是否稳固。

 

正确选择玻璃仪器和搅拌子的大小。均相反应，液面< 2/3 ;非均相，回流或气体的产生< ½，无水无氧的反应时更应注意。

 

搅拌装置的选择: 机械搅拌>2 L的固液反应，强力搅拌: >3 L的均相；250 mL~2 L; 磁力搅拌: 25~250 mL。

 

1.3 投料

 

想清楚投料比: 试剂昂贵与否, 是否有利于后处理和纯化。总之，要基于反应的机理上来选择。

 

反应溶剂的使用: 一般是底物的浓度严格控制在0.3~0.5 mol/L。对Neat 反应要混合均匀。

 

加料次序: 原则是固体物或液体物加入到液体物中。注意放热反应防止喷料。控制好温度，尤其是低温的反应更应注意。

 

1.4 反应的具体细节

 

有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置。切记不可将反应体系为完全封闭的。

 

注意尾气的吸收。酸，碱性的出气口应在装置的最高处。

 

需控温的反应 (低温,加热和反热的反应).要用温度计至于多口瓶上，要内外温都要监控 !

 

热浴的选择: 尽量用油浴易控温.50~160度.> 160度用电热套或沙浴. 冷却反应: 0度, 碎冰；-5~-18度,冰盐浴( NaCl, NaNO3)；-50~-78度，干冰丙酮，-78~-100度乙醇液氮。

 

无水无氧操作: 玻璃仪器要烘干(120度左右), 瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用. 要氮气置换至少三次. 用重新处理的溶剂.

 

无水无氧操作中物料的转移：

 

 

 

 

有机金属试剂的量取和转移：取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压. 大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出.

 

NaH,LAH, Na, K, Li的使用（注意安全使用!）：

 

 

取LAH 时不可用铁制勺,用木制或塑料的。

 

Na, K, Li保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗涤.

 

催化加氢反应: 一定要做好氮气和氢气的置 换(至少三次).Pd/C, Re-Ni易于自燃!

 

1.5 反应的跟踪和检测

 

检测反应是反应成功的关键. 检测手段: TLC 是最重要简便直接的. NMR是终极手段, 其它还有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, X-Ray等辅助手段.

 

何时检测: 可通过实验现象,温度的变化,颜色的变化, 气体或沉淀的析出等. 一般反应半个小时要检测, 从快速到慢的反应,可从几分到几小时内检测.过夜反应: 过夜前后要检测.

 

1.6 反应的后处理和产物的纯化

 

后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的.

 

先通过萃取(主要是除去大部分的盐,高沸点极性溶剂等),酸碱洗.过滤等得到粗产品.

 

粗产品进一步精制一般通过重结晶,柱层析,Pre-HPLC,Pre-TLC, 蒸馏,升华等.其中重结晶,柱层析是最重要的手段!掌握好这两个手段是合成技能提高的重要标志.

 

2.1 项目安排

 

合理安排项目: 小试和放大要交叉进行,保持二者的连贯性. 项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法,集中起来平行反应.切不可等一个小试完了再进行下一个. 时间是最重要的!!!

 

没有接触的反应最好上午做,便于跟踪反应,4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件，如提高反应温度.

 

2.2 小试和放大

 

2.2.1 小试：小试非常重要!

 

从毫克到数十克不等,一般满足项目后面4~5步以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样品, 最好是要有核磁谱图, 尤其是新的项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验.

 

小试操作必须严格. 尤其是对金属试剂参与的反应一定要用新制干燥的溶剂

 

小试一定要有结论: 严格按照文献后处理操作不擅自改动.  是否得到目标物, 产率如何, 分离纯化方法是什么等.

 

2.2.2 放大：放大要非常谨慎!

 

小试得到正确结论后方可放大，第一次放大到十倍. 谨记:不可盲目放大. 不可把原料一次性放大,否则出了问题无法挽回! 要循序渐进. 可平行几个反应,集中后处理.

 

严格按照小试的条件

 

对前一两步中间体的制备, 如果是反应简单,产率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大, 节约宝贵的时间!! 但反应要严格监控.

 

2.3 项目进行中的原则:

 

优先选择已有的文献方法.鼓励有自己的想法.

 

路线和工作计划确定后不可轻易更改.

 

要准确计算起始原料的用量,避免从头来过.

 

最好是每步中间体要得到纯品.不可将粗品进行到底.特别是在最后一步反应前,中间体必须进行纯化!

 

总结：

 

从现象和本质上理解反应.

设置要合理

检测要及时

后处理要小心

纯化手段要省事

小试非常重要, 放大要非常谨慎!

项目安排要流畅.

 

来源：Internet

关键词： 反应设备 玻璃仪器 有机金属试剂