无定型固体分散体给药系统（ASD-DDS）被证明能有效提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。成功制备ASD的关键之一是选择合适的载体（主要是聚合物），它们在改善药物溶解度和物理稳定性方面起着至关重要的作用。尽管作为载体的聚合物具有化学惰性，但这些聚合物会影响活性药物成分（API）的热稳定性，聚合物载体对无定型药物的热稳定性及降解过程中的能量变化均有关，需要在制剂开发前进行研究，从而确保药物性能稳定。药物的热不稳定性会导致药理活性降低、保质期缩短和产生潜在的有害杂质，因此药物热稳定性研究值得关注。

 

01药物热稳定性

 

热稳定性是物质在较高温度下保持其结构和性能的特征。一般来说，药物化合物的稳定性可以是物理的、化学的和生物的。药物的热稳定性是相互关联的，由于温度升高，物理不稳定性主要与分子的流动性有关，而化学不稳定性与能引起药物热分解的能量（热量）流动有关。这些变化可能导致药物的药理活性降低和保质期缩短。

 

无定型与晶型都属于固态研究。晶型的热力学相较无定型更为稳定，晶型具有长程有序分子堆积，具有特征熔点，稳定性好，但从另一角度来看，晶型药物溶解度及生物利用度低于无定型。相反，由于无定型处于短程有序、长程无序状态，自由能较高，无定型药物溶解度更高，然而拥有自由能高的无定型的缺点是非常不稳定，很容易发生再结晶过程。

 

无定型固体分散体是将无定型药物分散在聚合物载体中，通过抑制结晶来增加无定型形式稳定性的有效方法。从无定型状态（不稳定）到晶型状态（稳定）的转变与热力学、动力学和药物-载体相互作用相关。了解热行为，对于预测药物的储存条件以及制剂加工至关重要。

 

了解药物热稳定性可以有利于确定药物热行为的降解起始温度；其次，可以深入了解药物和潜在降解物的热分解机理（即分子结构与热稳定性的关系）；第三，揭示药物与辅料之间相容性的认识；第四，可以深入了解它的溶解行为；最后，可以提供有关药物储存、保质期和使用的信息。

 

本文概述了热稳定性的研究意义，考虑了与预测和控制稳定性相关的动力学和热力学因素，以及无定型固体分散体的热稳定性。从物理化学角度评估无定型固体分散体的热稳定性，是从动力学（运动）和热力学（能量）角度进行的，重点是活化能和脆性，以及ASD设计的所有其他相关参数。

 

02无定型固体分散体稳定性质量标准

 

影响无定型固体分散体产品性能的关键参数还包括玻璃化转变温度（Tg）、药物的分子迁移率、药物和载体之间的混溶性，以及药物结晶的速率和程度。除了考虑各种分析方法的限制之外，重要的是评估可以从热分析研究中获取的与上述特性有关的信息。其中，差示扫描量热法（DSC）是用于表征无定型固体分散体的最广泛使用的热分析技术，此外还有许多新兴的技术也可以提供有用的信息。

 

由于ASD在储存期间甚至口服给药后易受重结晶过程的影响，因此在ASD设计过程中非常重视物理稳定性。聚合物在 ASD 制剂中具有多种作用：减缓或抑制结晶动力学，吸收到药物表面以防止成核过程。在选择ASD合适的聚合物时，必须进行动力学和热力学方法分析。前者与流动性有关，后者与溶解度有关。由于药物结晶过程影响其表观溶解度和溶解速率，聚合物的作用是抑制结晶过程。通常会选择PVP、HPMC等亲水性聚合物用于ASD制剂，这些聚合物比纯无定型药物极性更大，对水分具有亲和力，可以缓解结晶过程。

 

03热熔挤出与喷雾干燥法

 

热熔挤出 (HME) 和喷雾干燥 (SD) 是目前最常用于无定型固体分散体制备的方法。这两种制备技术加快了难溶性药物无定型固体分散体的商业应用。

 

关于分子迁移率、结晶行为和组分混溶性的分析及量化信息对于通过热熔挤出和喷雾干燥制备的无定型固体分散体非常重要。从结晶的角度来看，热熔挤出法制备的产品具有较低比表面积和高堆积密度，而喷雾干燥法产生低堆积密度和高比表面积，高表面积容易吸湿，因此可能会导致无定型固体分散体产生再结晶。喷雾干燥过程中的无定型是比较稳定的，只要聚合物使药物远离结晶并且干燥速度快，所得到的无定型是比较稳定的。在热熔挤出的情况下，需要高温来实现药物和聚合物之间的混溶性，并且在冷却至室温时保持无定型状态是非常具有挑战性的。在这里，聚合物在动力学上抑制重结晶过程起主要作用。热熔挤出法的一个有利特征是药物在聚合物中的均匀分布，这进一步稳定了无定型固体分散体。

 

由于热稳定性影响，热熔挤出只能制备对热不敏感的药物无定型固体分散体，喷雾干燥法适用于热敏感的药物，有助于防止药物的热分解。对于热不稳定药物，使用热熔挤出法制备时需要解决药物热不稳定性问题，比如降低药物的熔点，或者降低聚合物的粘度和玻璃化转变温度（塑化效应）。

 

04结论

 

无定型固体分散体的稳定性是药物开发领域最有趣和最具研究价值的内容之一。本文的热稳定性概述强调了其与药物稳定性相关的内在特征，包括化学和物理稳定性。总的来说，热稳定性对于药物的热行为、药物的热分解、原料药和辅料之间的相容性/不相容性、溶解度潜力及其保质期非常重要，这些都是药物开发中最重要的挑战。此外，人们不应想当然地认为药物-聚合物相互作用不会影响药物的热稳定性，因为活化能和脆性可以作为ASD稳定性评价的成功指标，固态动力学可以通过动力学和热力学贡献对ASD的稳定性进行量化预测。

 

参考文献：

 

[1]Jelić D. Thermal stability of amorphous solid dispersions[J]. Molecules, 2021, 26(1): 238.

 

[2]Baird J A, Taylor L S. Evaluation of amorphous solid dispersion properties using thermal analysis techniques[J]. Advanced drug delivery reviews, 2012, 64(5): 396-421.

 

来源：新阳唯康Nycrist

关键词： 无定型固体分散体 热稳定性