摘要

 

目的：总结已公开的化学药改良型新药临床试验开展情况，以期为后续化学药改良型新药临床试验的顺利开展提供参考。方法：通过国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台并结合药智、丁香园等第三方数据库，检索2020年1月1日至2023年12月31日期间的化学药改良型新药临床试验信息，并采用Excel 等方法进行统计分析，研究其临床试验开展情况。结果：自2020年1月1日至2023年12月31日，化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升，3年时间总计公示了548次。其中，2.2类改良型新药占比最高，超过50%，2.1类改良型新药占比最少。开展的临床试验分期主要以Ⅰ期临床研究为主。结论：化学药改良型新药可借鉴已上市产品的临床开发数据，减免部分临床研究，缩短研发周期，这些是目前新药研发的热点。

 

关键词：化学药；改良型新药；临床试验；临床优势；已知活性成分

 

改良型新药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品[1]。根据《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》（2020年第44号），我国化学药改良型新药可细分为活性成分结构与组成优化；改剂型、改处方工艺和给药途径；新复方制剂；新适应证等四大类[2]，具体见表1。

 

▲表1-化学药改良型新药注册分类及其含义

针对改良型新药临床试验的整体开发策略（包括临床药理学研究、临床安全性和有效性研究），国家药品监督管理局药品审评中心已发布了一系列的指导原则。本研究适用的指导原则主要包括国家药品监督管理局药品审评中心于2020年12月31日发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》（简称《临床试验指导原则》）和2024年2月4日发布的《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》（简称《临床药理学研究指导原则》）。《临床试验指导原则》主要是阐述改良型新药临床优势判断中遵循的原则和不同的改良型新药临床试验设计和评价思路[3]。《临床药理学研究指导原则》阐述了不同的改良情形需考虑开展的临床药理学研究，帮助申请人基于获得的研究数据来评估改良后药物的临床价值，考虑后续临床研究方案和下一步开发策略[4]。

 

本研究通过药品审评中心临床试验登记平台，结合药智数据库、丁香园Insight、咸达数据库以及医药魔方数据库，检索2020年1月1日至2023年12月31日化学药改良型新药的临床登记信息，使用Excel 进行分类、整理，并通过案例结合《临床试验指导原则》及《临床药理学研究指导原则》，按照临床试验登记、开展的临床试验分期、注册分类和临床研究用时等情况进行统计分析。

 

一、化学药改良型新药临床试验登记情况

 

自2020年1月1日至2023年12月31日，化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升（以首次公示日期进行统计），研究积极性高涨。3年时间总计公示了548次，其中2.1类改良型新药公示共计32次，2.2类改良型新药公示共计319次，2.3类改良型新药公示共计53次，2.4类改良型新药公示共计68次，见图1。

▲图1-2020-2023年改良型新药公示的临床试验情况

 

从图1可知，2.2类改剂型、处方工艺和给药途径的改良型新药是目前临床试验公示次数最多的，占比超过50%；最少的为2.1类改化学结构和组成的改良型新药，占比为5%，2.3类新复方制剂和2.4类新适应证的改良型新药基本维持在一个稳定的水平。

 

二、不同类别化学药改良型新药临床试验开展情况分析

 

首先，通过对2.1、2.2、2.3和2.4类化学药改良型新药登记的临床试验进行统计，分析不同类别改良型新药开展的各类临床试验数量。其次，结合目前公布的指导原则对不同类别的化学药改良型新药临床试验研究情况进行分析，具体信息见表2和图2。

 

▲表2-2020-2023年各类改良型新药临床试验开展情况

 

 

▲图2-2020-2023年各类改良型新药开展的临床试验情况

 

从表2和图2可知，2.2类和2.4类改良型新药开展的临床试验最为多样化。而Ⅰ期临床试验在四类改良型新药开展的临床试验中均占比最高，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验占比均不超过40%，间接说明了各类改良型新药豁免Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的比例较高。其中，2.1类Ⅰ期临床试验占比最高，几乎达到70%，开展Ⅲ期临床试验是四类改良型新药中比例最少的，不到10%。Ⅱ期临床试验开展比例最小的是2.2类，而开展BE试验比例最高的也是2.2类改良型新药，开展的临床试验类型和种类相对其他改良型新药开展的临床试验来说周期短、费用小、成功率高。这也是2.2类改良型新药相对受追捧的原因之一。同时开展Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的比例相对较少，这也体现了与1类创新药相比缩短临床研发周期的优势。

 

三、不同类别化学药改良型新药临床试验研究案例分析

 

改良型新药通过桥接已有的临床研究资料，在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。因此，如何充分合理地引用被改良药物的安全性有效性数据，或引用已发表的文献支持改良型新药开发，减免部分临床研究，则成为了改良型新药临床研究的重中之重。下文结合指导原则对案例进行具体分析。

 

 3.1 化学药2.1类改良型新药临床试验开展情况分析

 

3.1.1 指导原则要求

 

对于2.1类改良型新药的临床研究首先应开展与被改良药品的药代动力学研究（Pharmacokinetic，PK）对比，具体根据研究结果开展必要的临床药理学研究，如单次/多次的PK研究、剂量比例关系等以及可能的药代动力学研究/药效学（Pharmacodynamics，PD）研究。当分布、代谢、排泄等体内行为发生显著改变时，还应视具体情况开展更全面的临床药理学研究。对于PK特征未发生明显改变，可开展生物利用度试验（Bioavailability，BA）/生物等效性（Bioequivalence，BE）研究，来评估是否可以桥接被改良药品的安全性和有效性，再考虑后续临床研究方案和下一步开发策略[4]。以改善安全性为目的的化学药改良新药，通常需要开展确证性试验，以证实在有效性未降低的情况下，化学药改良新药显著降低了重要的安全性风险。

 

3.1.2 案例分析

 

由于近两年无2.1类产品获批上市，截至2023年12月31日按注册分类2.1类获批上市的产品仅3个，分别为左奥硝唑氯化钠注射液、左奥硝唑片及氨丁三醇奥扎格雷。因此选择案例为最新的2021年获批的左奥硝唑氯化钠注射液进行分析。奥硝唑有左奥硝唑和右奥硝唑两种异构体，但是右奥硝唑会产生神经毒性的安全性问题，所以开发单一的左奥硝唑，会提高安全性。左奥硝唑氯化钠注射液开展的临床试验见表3。

 

▲表3-左奥硝唑氯化钠注射液开展的临床试验

由表3可知，本品先是开展了单次和多次给药耐受性及药代动力学试验来确定耐受剂量，证明了在试验剂量范围内，左奥硝唑的药代动力学行为符合线性动力学特征，PK参数与文献报道的奥硝唑相应参数基本一致，且多次给药无明显蓄积，因此可参考奥硝唑的给药方式进行给药。随后开展了与奥硝唑氯化钠注射液单次给药药代动力学比较研究，同时检测左奥硝唑/奥硝唑及其3个代谢产物的浓度，并监测各项安全性指标。结果显示与奥硝唑氯化钠注射液的药代动力学特征无显著差异。

 

同时，通过对体内代谢物进行检测，结果显示无新增代谢产物，且右奥硝唑在体内代谢物占比为0%。因此，该药品除去了右奥硝唑产生神经毒性的安全性问题[5]。最后，开展了以奥硝唑氯化钠注射液为阳性对照药的非劣效的关键性临床试验来确认临床有效性，而未开展Ⅱ期临床的剂量探索研究。最终临床试验非劣结果成立，可以桥接奥硝唑的有效性数据，且临床研究过程中不良反应发生率明显低于奥硝唑。因此，从安全性角度考虑，该药品也体现出明显的临床优势，并于2021年9月成功获批上市。

 

 3.2 化学药2.2类改良型新药临床试验开展情况分析

 

3.2.1 指导原则要求

 

对于2.2类改良型新药注册分类较多，首先考虑开展与被改良药品的 PK 对比研究。如PK特征未改变，应开展与被改良药品的BA/BE研究，阐明体内PK特征后考虑后续临床研究方案。如改变PK特征，考虑开展单次/多次给药的PK研究、剂量比例关系及可能情况下的PK/PD研究，为下一步开发策略提供依据。对于改变给药途径的，应考虑较为全面的评价方法，充分评估改良后药物的临床药理学特征。

 

3.2.2 案例分析

 

（1）改剂型

 

盐酸美金刚口服溶液改良为盐酸美金刚口溶膜，改良后仍为经口给药，且未改变PK特征，按照指导原则要求应先开展与被改良药品的BE/BA研究。本品通过开展2项与盐酸美金刚口服溶液的人体BE/BA研究，证明盐酸美金刚口溶膜受试制剂与参比制剂盐酸美金刚口服溶液生物等效来桥接被改良药的安全性和有效性（见表4），且提高患者用药的便利性、顺应性和安全性[6]。

 

▲表4-盐酸美金刚口溶膜开展的临床试验[7-8]

 

如表4所示，盐酸美金刚口溶膜这类改良型新药的临床研究就完美桥接了被改良药品的研究数据，仅开展2项BE试验，免除了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，从临床开始到审评获批合计用时约30个月，其中临床研究耗时10个月，见表5，显著体现了改良型新药的优势，包括缩短研发周期，减小研发投入。因此也受到各大药企的追捧，成为近年来的研发热点。

 

▲表5-盐酸美金刚口溶膜开展临床至批准上市用时统计

（2）改给药途径

 

将依达拉奉注射液改良为依达拉奉舌下片，通过开展2项单/多次给药的安全性、耐受性及药代动力学研究（见表6），结果显示与同用法用量下的依达拉奉注射液的PK特征基本相似。这2项临床药理学研究证明，在给药剂量相同的情况下，本品舌下给药与对照依达拉奉注射液静脉给药生物等效，可以将对照依达拉奉注射液的疗效外推至本品，支持本品与对照依达拉奉注射液具有相同的临床疗效，且舌下片剂能便捷、自主给药，可以极大提高用药的便利性和患者的依从性，舌下片还可降低医药资源占用，避免频繁输液带来的风险[9]。其开展的临床试验情况见表6。

 

▲表6-依达拉奉舌下片开展的临床试验[10-11]

因依达拉奉舌下片基本上未改变PK特征，由表6可知，这类改良型新药虽然改变了给药途径，仅通过2项Ⅰ期研究，证明相同给药剂量下与被改良药品生物等效，完美桥接了对照依达拉奉注射液。从临床开始到批准上市合计用时约36个月，见表7。其中，临床研究用时少于24个月。

 

▲表7-依达拉奉舌下片开展临床至批准上市用时统计

 

（3）改处方工艺

 

醋酸阿比特龙片（Ⅱ）曾用名：醋酸阿比特龙片（Ⅰ）在研醋酸阿比特龙片的基础上改变处方工艺，引入纳米晶技术和新型辅料，提高药物的溶解度和溶出速率，增强药物的胃肠道渗透吸收能力[12]，从而改变了体内PK特征，具体开展的临床试验内容见表8。

 

▲表8-醋酸阿比特龙片（II）开展的临床试验 [13-16]

从表8可知，醋酸阿比特龙片（Ⅱ）临床研究思路为首先开展了一个剂量比例关系的PK研究，证明本品线性药代动力学特征后，再开展了与被改良药普通醋酸阿比特龙片的人体PK对比研究来评价两制剂的相对生物利用度以及食物影响，证明了醋酸阿比特龙片（Ⅱ）300 mg与普通醋酸阿比特龙片1000 mg在体内暴露生物等效，且食物影响效应较普通醋酸阿比特龙片显著降低。之后与普通醋酸阿比特龙片一起开展了一项在患者体内的Ⅱ期临床研究，评价两制剂在患者体内发挥的疗效是否相当。结果证明二者疗效相当，且整体安全性有改善的趋势，未开展Ⅲ期临床研究。从表9可知，整个临床研究耗时21个月。

 

▲表9- 醋酸阿比特龙片（II）开展临床至批准上市用时统计

 3.3 化学药2.3类改良型新药临床试验开展情况分析

 

3.3.1 指导原则要求

 

2.3类改良型新药临床研究应开展相较于各单药或单药联合用药的PK对比研究。如为加载治疗、初始治疗，应基于新复方制剂相较于各活性成分单药的BA/BE研究结果，再开展多次给药研究，及可能情况下的PD研究。如为联合用药的替代治疗，需开展新复方制剂与各活性成分单药联合用药的BA/BE 研究。

 

3.3.2 案例分析

 

恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）为联合用药的替代治疗，根据指导原则要求，需要开展相较于各单药联合用药的PK对比研究。从表10可知，其首先是通过开展一项食物影响和多次给药药代动力学研究，结果显示在体内无明显蓄积，安全性良好，且食物对药品的吸收没有影响。其次，开展了与各活性成分单药联合用药的BE研究。研究结果显示HR20033片与同时服用脯氨酸恒格列净片和盐酸二甲双胍缓释片具有生物等效性。

 

▲表10-恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）开展的临床试验 [17-18]

 

借鉴单方恒格列净片上市时开展的Ⅲ期临床试验，结果显示，恒格列净联合二甲双胍对血糖的改善效果持久且稳定，且恒格列净联合二甲双胍治疗可显著降低二型糖尿病患者的收缩压、舒张压和体重[19]，验证说明了该复方的临床有效性和安全性。通过桥接被改良药物研究数据，豁免了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，实际临床研究仅耗时4个月，极大缩短了研发周期（见表11），且与二者单药自由联合相比，复方制剂可通过减少服用药片数量简化降糖方案，有利于提高患者的治疗依从性。

 

▲表11-恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）开展临床至批准上市用时统计

 

 3.4 化学药2.4类改良型新药临床试验开展情况分析

 

3.4.1 指导原则要求

 

对于2.4类即新增适应证改良型新药通常以关键性临床研究支持新增适应证注册申请。同时应提供新增适应证拟定用法用量的选择依据，如剂量探索研究和/或剂量-暴露-效应分析等。

 

3.4.2 案例分析

 

妥布霉素吸入溶液是个非常创新的案例，妥布霉素吸入溶液并未在国内上市，因此本品具有“仿创”结合性质，其药学基础和给药途径与境外已上市的TOBI®一致。该产品境外获批适应证为伴肺部铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化。囊性纤维化与支气管扩张患者均会因肺部定植伴铜绿假单胞细菌而导致反复发生感染。妥布霉素吸入溶液针对囊性纤维化和支气管扩张的治疗机制相同，且给药途径和用法用量亦相同。根据我国临床实际需求进行临床治疗定位，探索用于非囊性纤维化支气管扩张患者的疗效，符合针对新适应证改良的临床优势定位[20]。

 

本品药学、给药途径和用法用量及适应证的治疗机制均与已上市产品相同，通过剂量-暴露-效应分析直接桥接已上市产品即可，因此豁免了剂量探索研究，仅开展了一项安慰剂平行对照、优效性设计的Ⅲ期临床试验，见表12。且其结果表明两个主要疗效终点均达到统计学优效结果，且安全性风险可控，以此支持该产品新增适应证获批上市。由表13可知，该Ⅲ期临床试验耗时近31个月，临床研究用时相对较长。但是药学未进行改良，按照仿制药要求进行药学开发即可，周期短，研发难度小。因此，总体上来说也是大大缩短了研发周期。

 

▲表12-妥布霉素吸入溶液开展的临床试验 [21]

 

四、讨论与小结

 

 4.1 豁免相关临床研究总结分析

 

本研究中不同案例均有通过桥接被改良药物的研究数据，以此豁免不同的临床研究，总结如下：①豁免Ⅱ期：左奥硝唑氯化钠注射液，虽改变了活性成分的组成，不能豁免Ⅲ期临床。但是通过非临床研究及Ⅰ期临床研究证明药效学、药代动力学特征均无改变，因此桥接了奥硝唑的临床剂量，豁免了Ⅱ期临床的剂量探索研究。②豁免Ⅱ期和Ⅲ期：盐酸美金刚口溶膜和依达拉奉舌下片仅通过改变剂型或给药途径，未改变剂量，且PK特征亦无改变，则通过BE或PK研究即可桥接被改良药物的安全性和有效性研究，豁免了Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。而恒格列净二甲双胍缓释片仅是将两个联合用药的单方改为复方，PK特征亦无改变，通过开展与各单方联合用药的BE试验，同时通过引用各单方联合用药的已有临床研究数据来桥接安全性和有效性，以此豁免Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。③豁免Ⅲ期：醋酸阿比特龙片通过改处方工艺，虽改变了PK特征，但通过Ⅰ期临床研究得到线性药代动力学特征并找出与被改良药物之间的剂量对应关系，再通过一项在患者体内的Ⅱ期临床研究，来说明其与被改良药物的有效性相当，以此豁免Ⅲ期临床。④豁免Ⅰ期和Ⅱ期：妥布霉素吸入溶液药学无改变，仅增加治疗机制相同的适应证，且给药途径和用法用量亦相同，因此豁免了Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。

 

 4.2 临床研究周期分析

 

从上述案例开展临床研究到批准上市的用时统计信息来看，主要集中在27~46个月范围内。扣除按15个月计算的常规审评时限，即临床研究用时为12~31个月，即1年~2.5年左右。1类创新药常规的临床研究均需要Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床，常规用时为4~8年。因此，改良型新药就临床研究周期即比1类创新药节省约2~5年，具有很好的时间成本优势。

 

本文通过对近年来改良型新药的临床研究进行统计并通过案例进行分析，以期为后续其他改良型新药临床研究提供参考。改良型新药重点强调“临床优势”，企业在立题时应注重解决被改良药品的关键性临床问题，最终申请上市时应证明相较于被改良产品具有明显的临床优势。此外，要加强与药品审评中心沟通，在符合药品注册要求的前提下，如何充分桥接被改良药品的数据，减少临床研究内容，缩短研究周期是重点关注方向。应在减少企业成本、避免社会资源浪费的前提下，让患者能更快得到更优的药品使用，造福社会。

 

参考文献

 

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来源：中国药事

关键词： 化学药改良型新药 临床试验