一次性使用血液灌流器已明确纳入医疗器械管理目录内[1-6]，其作为第Ⅲ类医疗器械，分类编码为10-01-06[7]，常采用活性炭或吸附树脂为吸附剂，配合血液灌流装置供血液灌流使用，清除患者体内毒物代谢产物及中毒药物。统计电子申报系统库中数据进行分析，该产品基本已经实现了国产化，2018年5月~2022年12月的4.5年内该器械首次注册事项共11个，其中进口1个，占比9.1%。由于其临床使用风险较高[8]，申请人对于注册资料要求不明导致注册申报周期延长，为加快该产品注册上市，本文对其注册资料中的重点、难点和常见问题进行分析。

 

一、一次性使用血液灌流器注册资料常见问题概述

 

数据库中注册申报资料常见问题如下：①申请表中结构组成不全，漏写、缺项现象比较普遍。适用范围不恰当，过大或过小，部分存在虚假广告用语。②综述资料描述不全面，注册单元划分不符合规定[2，7]，与已上市产品比较的优劣判断不足，支持资料欠缺。③原材料不符合医疗器械标准或药典要求[8,15,19]。④研究不够充分[9-15]，如无吸附性能研究；生物学性能研究缺植入、亚慢性毒性研究和遗传毒性研究等；包装研究不规范，如模拟运输条件下包装研究仅见堆码和跌落，缺耐压、振动、冲击、人工搬运等验证资料；宣称的性能未进行充分研究。⑤说明书中缺乏相应的警示信息和操作说明，如撤灌流器的操作方法和时机提示等。⑥临床评价资料中试验对象的纳排标准、观测指标不明。⑦其他：如吸附靶物质不明确或者和申报资料中内容前后不一致。

 

二、一次性使用血液灌流器注册常见问题分析

 

针对目前申请人对于注册监管要求不清、申报资料论证不充分、补回资料问题较多的情况，现详细分析如下：

 

（一）申请表问题

 

申请表中产品结构组成常由柱体、吸附剂和填充液组成，其中柱体由中筒、端盖、密封盖、压盖、滤网和密封圈组成，吸附剂可为活性炭、高分子树脂等，填充液为注射用水。进口产品需和原文说明书以及我国相关文件规定保持一致，原材料和各种添加、涂层、粘合剂需要写明化学名称，滤网孔径大小需要注明。结构组成中需要写明灭菌方式和“一次性使用”。

 

申请表中适用范围需写明吸附的靶分子物质或者分子量范围、可耐受的压力和建议的血流量。治疗模式应和临床试验内容一致，避免“特异性、高选择性”等夸大的形容词，避免虚假广告用语如“强效”、“超强”等。

 

（二）综述资料常见问题

 

申请者在综述资料中进行同类或前代产品国内外研究及临床使用情况比较内容应全面、详细，如果作为优先、创新产品，应体现与同类产品相比技术及临床上的优势和创新点。注册单元划分应参考最新版《医疗器械分类目录》和《医疗器械注册单元划分指导原则》[29]对产品进行编码分类，分不同单元进行注册。

 

（三）原材料质量控制资料常见问题

 

原材料质量控制资料应详细描述吸附剂合成过程，阐明各合成过程中引入的引发剂、交联剂、催化剂、溶剂等组分，列明各组分的化学名称、结构式和分子量、作用。描述各组分的来源、毒理学信息、符合的标准、质量控制要求以及质量控制要求的确定依据。活性炭或树脂原料质量标准应补充如形状、机械强度、孔隙率、孔径及其分布、颗粒强度、颗粒直径、比表面积等控制指标。原材料应符合所宣称的评价标准[18,19]，注射用水应符合《中国药典（2020版）》要求[15]。

 

（四）研究资料常见问题

 

1. 生物相容性评价研究  应根据灌流器临床接触途径及累计接触时间，参考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的报告[16]，有可能会漏掉植入、亚慢性毒性研究（≥28天）、遗传毒性评价。

 

2.包装验证研究  一般会漏掉包装加速老化研究，具体要求可参考YY/T 0681.1-2018《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》[14]；模拟运输条件下包装验证建议参考YY/T 0681.15-2019《无菌医疗器械包装试验方法第15部分：运输容器和系统的性能试验》和GB/T19633系列标准[20-23]。

 

3.吸附剂及吸附性能研究  应明确产品吸附原理、吸附对象（吸附目标物质），研究灌流时间与吸附量的关系，以及是否会吸附和降低血液中有益成分，提交研究吸附物质分子量范围、吸附量效图谱等。应和已上市同类产品进行全面比较，包括但不限于从吸附剂原材料、合成工艺（包括使用的助剂等）、吸附剂理化表征、吸附对象、吸附能力、残留毒性等方面进行全面深入比较；宣称的吸附物质均应进行吸附量的比较；提交申报产品孔径及孔径分布数据及其验证报告，并确认该孔径数据离散性（不同孔径特征）。并提交对宣称物质吸附性能试验的方法学选择依据及来源，提交方法学验证资料。应选择合适的毒素，浓度建议参考临床，检测方法注意重现性。

 

4.可沥滤物研究  灌流器中的吸附剂在加工过程中一般会引入一些化学物质，如在“白球”制备、甲基化处理、功能化处理（再交联、功能化、炭化等）或火棉胶（硝化纤维素）包裹、醇洗、酸洗、碱洗等处理，加装滤网、生理盐水、灭菌等处理过程中使用的如单体、溶剂、催化剂、交联剂等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24]，还有可能的副产物如萘等，这些物质具有一定潜在毒性并限量使用。申请人如果选有毒有害化学物质在临床实际使用过程中暴露量并非最大的产品，采用生理盐水或者低浓度乙醇水（如30%）进行浸提，则会导致其结果证据力不足。应采用推荐的浸提溶液（如血液替代溶剂、浸提能力大于血液的浸提介质如50-60%乙醇水[25]等，溶剂的选择应考虑拟研究物质在溶剂中的溶解特性），在产品宣称临床使用最大和最小血液流速下，37℃循环最长使用时间，检测所有物质（有机和无机物质）的溶出总量。并提交各物质的方法学验证报告。溶出量检测应参考《中国药典》中方法学验证指导原则进行验证（如系统适应性、准确度、精密度、专属性、线性、检测限、定量限、耐用性等），提供系统适应性及方法验证中所有原始数据、图谱、数据分析、结果及结论。提供拟研究物质的毒理学数据与预期接触途径及接触时间一致的可接受限度，可接受限度的推导可参考《GB/T 16886.17医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量》，提供毒理学数据原始文献或动物实验（对于预期宣称用于清除中毒药物的产品或采用了全新吸附剂材料的产品，考虑动物实验研究）[26]，并参考其临床可接受限度并根据不同体质量适用人群的生理特点分别进行安全性评价。如有未检出物质，建议以检测限数值计算并评估其安全性。

 

（五）产品说明书和标签常见问题

 

需参照《医疗器械说明书和标签管理规定》包含有关注意事项、警示以及提示性内容进行编制[3]。说明书中需包含以下内容：①产品描述：和申请表要求一致，禁用宣传性、虚假、夸大用语，如“致病物质吸附能力”、“可与其它血液净化器联合使用”、“可进行全血或血浆灌流”、“达到净化血液治疗疾病的目的”等类似内容。注明串联使用器械信息，并应和临床试验结论一致；②提供产品图示或操作步骤图示；③写明产品的适用人群、使用时限、预期使用环境；④写明临床使用方法和步骤；⑤警示信息：补充产品对人体有益物质如白蛋白吸附导致相关风险提示，并给出建议的临床安全使用频率；产品在与血液透析器串联使用时，给出提前撤掉灌流器的操作方法和提示；在警示信息中补充延长灌流时间并无获益和/或增加有关风险的说明并应提交相应研究资料；⑥注意事项和已知不良事件需结合产品特点和临床使用实际情况进行编写，推荐参考产品注册指导原则[29]；⑦灭菌方式中辐照灭菌需标明辐照射线种类，如电子束或者γ射线等；⑧小标签样稿上也需要注明灭菌方式、“一次性使用”。

 

（六）临床评价常见问题

 

该产品并未豁免临床试验，在临床试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验的标准。建议不同目标吸附物质如急性中毒毒物大分子与肾衰竭患者体内血液透析无法清除的废物分子，由于其分子量大小不同，分不同注册单元进行临床验证。入选标准可以设定为需要接受血液灌流治疗的患者（包括急性中毒、肝衰竭、肾衰竭、自身免疫性疾病如银屑病等适应证中的一种，或者描述为吸附物质分子量范围）。安全性评价指标可参考《心肺流转系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》[28]和《一次性血液灌流器注册审查指导原则》[29]制定相应评价指标，还应观察宣称所有吸附物质和血液有益成分吸附量的时间量效关系。

 

（七）其他常见问题

 

其他常见问题如具有新功能（新的吸附剂靶物质）、新设计、新创新型原材料、新加工工艺（含灭菌工艺）等的产品，参考《医疗器械注册单元划分指导原则》[30]，分为不同注册单元申报；典型性产品选择包含全部原材料、结构最复杂、风险最高、能够覆盖其他型号的产品，进行全项目注册检测；所有组件均应进行注册检测，特别是具有特殊结构、性能的组件；完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

 

上述为数据库内注册资料常见问题分析和总结，希望能够对注册审评工作有助益，同时对注册申请人和设计研发该产品的人员有所启发，利于该产品顺利上市。

 

参考文献：

 

[1]《医疗器械监督管理条例》[Z].（2021-03-19）[2021-06-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/flfgnew/20220107154226789.html.

 

[2]《医疗器械注册与备案管理办法》[Z].（2021-08-31）[2021-10-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/tz/20210930113900217.html.

 

[3]《医疗器械说明书和标签管理规定》[Z].（2014-07-30）[2014-08-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/guizh/20140801153600753.html.

 

[4] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则（2021年第73号）[Z].（2021-09-28）[2021-09-28].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20210929092626844.html.

 

[5]《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》（2021年第121号）[S].2021-09-30. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/ggtg/20210930161500775.html.

 

[6]《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）[Z].[Z]（2015-12-21）[2016-04-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/guizh/20161030170100960.html.

 

[7]《医疗器械分类目录》（2017年第104号）[Z].（2017-09-06）[2018-08-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/20170906140700935.html.

 

[8] 国家药品监督管理局.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》[S].2017-01-01.

 

[9] 国家药品监督管理局.GB/T 18279.1-2015《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：灭菌过程确认和常规控制的要求》[S].2015-12-10.

 

[10] 国家药品监督管理局.GB/T18279.2-2015《医疗保健产品的灭菌 环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南》[S].2015-12-10.

 

[11] 国家药品监督管理局.GB18280.1-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》[S].2015-12-31.

 

[12] 国家药品监督管理局.GB18280.2-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量》[S].2015-12-31.

 

[13] 国家药品监督管理局.GB/T18280.3-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南》[S].2015-12-31.

 

[14] 国家药品监督管理局.YY/T0681.1-2018《无菌医疗器械包装试验方法加速老化试验指南》[S].2018-12-20.

 

[15] 《中华人民共和国药典》（2020年第78号） [Z].（2017-07-02）[2020-12-30].http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwi/ggtg/20220110101001314.html.

 

[16] 国家药品监督管理局.GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》[S].2022-04-15.

 

[17] 国家药品监督管理局.YY 0464-2019《一次性使用血液灌流器》[S].2020-10-01.

 

[18] 国家药品监督管理局.YY/T 0242-2007《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》[S].2007-07-02.

 

[19] 国家药品监督管理局.YY/T 0806-2010《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》[S].2010-12-27.

 

[20]《医疗器械注册单元划分指导原则》（2017年第187号）[Z].（2017-11-23）[2017-11-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20180705104121682.html.

 

[21]国家药品监督管理局.GB/T 19633.1-2015《最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》[S].2015-12-10.

 

[22] 国家药品监督管理局.GB/T19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》[S]. 2015-12-10.

 

[23] 国家药品监督管理局.YY/T 0681.15-2019《无菌医疗器械包装试验方法第15部分：运输容器和系统的性能试验》[S].2019-10-23.

 

[24] 《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》（2019年第78号）[Z].（2019-11-01）[2019-11-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20191104134437894.html.

 

[25] Jenke D, Liu N, Hua YS, et al. A means of establishing and justifying binary ethanol/water mixtures os simulating solvents in extractables studies[J].PDA J Pharm Sci Tech,2015,69:366-382.

 

[26] 国家药品监督管理局.GB/T 16886.17-2005《医疗器械生物学评价第17部分:可沥滤物允许限量》[S].2005-11-04.

 

 [27]《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》（2019年第78号）[Z].（2019-11-01）[2019-11-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20191104134527224.html.

 

[28]《一次性血液灌流器注册审查指导原则(征求意见稿)》 [Z].（2019-06-24）[2019-06-24].http://www.cmde.org.cn//zhuanti/zqyj/20190624113700997.html.

 

[29]《医疗器械注册单元划分指导原则》（2017年第187号） [Z].（2017-11-23）[2017-11-23].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20180705104121682.html.

 

 

来源：中国器审

关键词： 一次性使用血液灌流器