引言：临床试验是评估医疗器械安全性和有效性的重要手段。对于无源植入医疗器械来说，考虑到它们直接与人体组织接触并且可能会长期存在于体内，因此其临床试验的设计需要特别谨慎。对于器械研发来说，临床试验是耗时最长，成本也是最高的试验，因此如何设计成为了器械研发至关重要的因素。本文结合CMDE9月27日发布的《无源植入医疗器械临床试验设计类型推荐意见》和之前作者发布的学习总结谈一谈临床试验设计，为诸君提供点滴参考。

 

第一部分：无源植入医疗器械临床试验设计推荐类型

 

CMDE于2024年9月27日发布的《无源植入医疗器械临床试验设计推荐类型》，为了提升阅读体验，我已对文档进行了优化处理：隐去了结构组成、适用范围、子目录、一级产品类别、二级产品类别和管理类别等信息。此外，我还特别将临床试验推荐类型分为“随机对照设计”和“可考虑单组设计”两类，以便于大家更加清晰地了解不同类型的临床试验设计。由下图不难看出大多是采用随机对照设计,少部分是可考虑单组设计。

 

 

 

1-什么情况下考虑单组设计？

 

单组目标值设计适用于有限范围内的医疗器械产品，在以下两种情况下，可以考虑采用单组目标值设计：

 

(1)当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时。例如CT影像肺炎分诊软件、术中膜式氧合器、治疗房颤的射频消融导管。

 

尽管属于高风险产品，但该疗法已得到广泛认可。此时，我们需要通过临床实验来确认不同企业生产的产品在临床使用和安全性能方面的差异。

 

（2）当设置对照在客观上不可行时（较为少见）。例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行：又如现有治疗方法因客观条件限制不具有有可行性等。

 

单组目标值实验无法证明等效、非劣效或优效，仅能证明产品达标。目标值是专业领域内公认的最低标准，包括客观性标准和性能目标。客观性标准得到广泛认可，而性能目标相对公认性不足。

 

2-如何设计进行单组设计呢？

 

在临床实验设计中，单组实验设计是一种将实验结果与已有临床数据进行比较的设计类型。它没有对照组，但可以通过比较实验结果与专业领域内公认的最低标准（目标值）来评价产品的安全性和有效性。然而，单组设计存在一定的固有缺陷，如非同期对照导致的偏移，以及选择、测量、评价等方面的偏移。因此，它在临床实验设计中需要谨慎选择。

 

单组设计有两种情况：一是与历史研究比较（目前是比较少见的，可以用罕见这样的词来形容），二是与目标值比较。与历史研究比较的单组设计在实际操作中较为罕见，因为它需要获得受试者的基线数据，并论证两组受试者的可比性。然而，这种设计方式的证据强度较弱，无法提供等效、非劣效或优效的结论。

 

与目标值比较的单组设计则较为常见。这种设计要求事先指定主要评价指标和临床意义的目标值。目标值是一个范围，包括靶值和单侧置信区间界限。实验结果需与这个目标范围进行比较，以评价产品的安全性和有效性。需要注意的是，单组设计不能证明等效、非劣效或优效，只能证明产品是否达到专业领域内的最低标准。

 

在实际操作中，单组设计适用于高风险和新产品领域。当产品相对成熟，对所适用的疾病有较深刻的了解，但不同企业间存在差异时，可以考虑采用单组设计。此外，当客观上无法设置对照组时，也可以考虑单组设计。然而，这种设计方式的证据水平较低，实验结果的解释需结合产品上市前安全有效性评价所需的证据情况进行综合判断。

 

总之，单组设计在临床实验设计中具有一定的应用价值，但需根据产品特点和实验目的进行谨慎选择。在实施单组设计时，要注意目标值的设定、受试者人群的定义、主要评价指标的选择等方面，以确保实验结果的可靠性和有效性。

 

3-什么情况下考虑随机对照设计？

 

我们接下来讲述最高级别的科学证据：遵循随机盲法和对照的平行对照设计。通过随机分配，我们可以平衡临床实验中的影响因素，使实验组和对照组之间的差异仅在于申报的医疗器械。这样，我们可以建立申报器械与实验结果之间的因果关系，得出结论。随机分配是临床实验设计的基本原则，而盲法也是需要遵循的原则。它确保研究者、评价者和受试者都不知晓分组信息，从而避免选择偏移和评价偏移。

 

随机分配的实质，目的是确保实验组和对照组中的受试者具有均等的机会。实验组与对照组之间仅存在实验器械的差异。随机分配可以是 1:1、2:1 或 3:1 等比例。需要注意的是，在 2:1 或 3:1 的临床实验中，对照组的样本量不能过小。否则，实验结果可能受到偶然性偏高或偏低的影响，从而降低实验结果的稳定性、代表性和可外推性。在技术审评过程中曾遇到过一些案例，由于对照组结果与预期相差较大，导致实验结果出现非预期结果。例如，对照组结果偏好过多，使得实验组的非劣效不成立；或对照组结果差很多，导致实验有效性出现异常。

 

在临床实验设计中，我们要关注一些基本原理，如统计学意义和样本量估算。统计学作为工具存在，因为我们通过样本推断总体。即使临床试验规模很大，它也无法代表整个预期使用产品的群体。因此，我们需要通过抽样方式并通过统计推断来评估在总体预期使用人群中的效果、效益或评价效益。了解这些基本原理，可以帮助我们更好地解决在具体产品实验设计过程中遇到的问题。

 

第二部分：临床试验设计的常见问题

 

1-临床试验设计的类型有哪些？

基本类型包括有对照设计和单组设计，对照设计包括平行对照、配对对照和交叉设计。它们需遵循随机对照和盲法原则，能提供高级别的临床证据，支持产品的风险受益分析。单组设计存在诸多缺陷，虽能减少对照组样本量，但在高风险产品和新产品领域，可能无法提供足够的临床证据。

 

在选择设计类型前，我们先回顾临床评价改革及成果。从 2017 年开始，临床评价改革不断推进，至 2021 年监督管理条例更新和配套指导原则的发布，临床评价要求更加明确。据统计，自 2019 年起，医疗器械领域临床实验占比稳定在 8%-9%（显著低于2016年改革前的20%）。目前8% 的产品需要开展临床实验以确认安全有效性，这些产品多为高风险和新产品。在这种情况下，我们对单组设计的考虑与以往不同。过去 12% 的产品可通过同品种路径确认安全有效性，临床实验更多是上市前证据的补充。但现在，8% 的产品真正需要通过临床实验确认安全有效性。若再采用单组设计，可能面临数据不足以支持产品上市前安全有效性和作为主体临床证据的问题。

 

因此，在选择单组实验设计时，应谨慎考虑其固有缺陷，它仅能提供有限的临床证据。在当前高风险产品、新产品及我国医疗器械蓬勃发展的大背景下，请大家审慎选择单组实验设计。

 

2-与目标值比较的单组设计能否确证申报产品等效、非劣效或者优效于已上市产品或者已有治疗方式？

 

由于没有设置对照组，单组日标值设计的临床试验无法确证试验器核的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/ 安全性达到专业领域内公认的最低标准！

 

以药物球囊为例，即使搜集了专业领域内公认的最低标准，并通过文献汇总进行分析，得到的结论也无法证明其优效于裸球。因此，单组实验设计仅能评价产品的安全性和有效性。

 

单组目标值设计是另一种单组实验设计类型。在实验开始前，需事先指定具有临床意义的主要评价指标和目标值。这个目标值是一个范围，包括靶值和单侧置信区间界限。通过比较实验结果与这个目标范围，可以评价产品的安全性和有效性。

 

值得注意的是，单组目标值设计要求在临床实验开展前事先指定目标值。在实际操作中，有时会遇到事先设定的目标值无法达到的情况。在这种情况下，可以考虑降低目标值，并以境外已上市产品的数据为参考。然而，这两种情况都不符合单组目标值设计的原则。

 

3-平行对照设计的对照分类？如何选择阳性对照？

 

我们常见的对照类型有阳性对照和安慰对照。

 

阳性对照分为两类：

 

对于治疗类产品：优先采用疗效和安全性已得到临床公认的己上市同类产品；如因合理理由不能采用已上市同类产品，选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。

 

对于诊断类产品：阳性对照可以是已上市同类产品或诊断金标准。

 

在选择对照时，需综合考虑产品设计特征、临床前研究、实验目的、风险收益分析等因素。确保对照产品与试验器械具有可比性，以获得可靠的实验结果。

 

4-何时选择安慰对照？

 

在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，需综合考虑伦理学因素。

 

若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或 安慰对照，需充分论证对照的选取理由。

 

简单而言，安慰对照适用于两种情况：一是没有相同或相似产品，甚至没有相应标准治疗方法时；二是已上市产品疗效存在争议时。在这种情况下，可以考虑使用安慰剂或标准治疗方法作为对照。通常采用假处理、假手术对照等。

 

5.开展平行对照临床试验时，如合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，是否可选择相似产品作为对照产品？

 

开展平行对照临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品，可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时问等因素，考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。

 

6.临床试验设计时，如何确定入选标准和排除标准？临床试验完成后，如何确定适用人群（适用范围、适应证、禁忌证）？

 

临床实验的目标是从样本推断总体，这通过抽样统计原则实现。入选标准旨在确保受试人群的代表性，排除标准则用于保证实验的因果推断具有确定性。我们排除那些可能影响实验结果并导致较大标准差的因素。

 

受试人群由入选标准确定，但我们也会通过排除标准排除一部分人。整体而言，我们通过受试人群进行统计推断，以预测预期使用人群。因此，首先要明确实验器械的预期目标人群，并确定研究总体。

 

在考虑入选标准时，我们要确保其具有代表性，如适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄等因素。此外，我们还要考虑临床上的高风险和不同情况。

 

排除标准旨在排除可能影响实验结果的混杂因素，以提高受试者的同质性。同质性越好，人群的标准差越小，基于一定样本量进行统计推断的准确性就越高。

 

7.临床试验设计时，如何确定评价指标（随访时间）？

 

首先，评价指标是评估临床试验结果的关键，它们通常包括有效性和安全性。这些指标随着随访时间的增加而变化，例如 6 个月或 12 个月的成功率。评价指标实际上是反映器械对受试者产生的各种效应，包括有效性和安全性。

 

在方案中，我们需要对评价指标进行充分定义，以确保实验完成后对结果的分析不会出现不确定性。主要评价指标应与实验目的紧密相关，能确切反映器械疗效和安全性的目标。此外，我们需要明确观察目的、评价指标的定义、时间点、类型（定量或定性）以及测定方法。

 

在评价指标中，我们还需要关注复合指标和替代指标。复合指标是由多个指标组成的，例如肿瘤治疗中的无进展生存期。替代指标是在某些情况下不能直接测量原始指标时使用的替代品。

 

对于主要评价指标和次要评价指标，我们需要在实验过程中进行明确的区分。主要评价指标是与实验目的有本质联系的，能反映器械疗效和安全性。次要评价指标则是辅助性的，用于支持主要评价指标的分析和判断。

 

在临床试验中，我们常常会遇到多种评价指标的情况。例如，在药物球囊治疗下肢动脉硬化闭塞性疾病的过程中，成功率和通畅性是主要评价指标。此外，我们还需要关注紫杉醇药物带来的心血管风险。

 

在进行临床试验时，我们需要注意以下几个方面：

 

1-充分了解和选择合适的评价指标；

 

2-确保评价指标的可重复性和客观性；

 

3-根据主要评价指标进行样本量估算；（如，α取双侧0.05，然后β就是目前多半是20%）

 

4-在实验过程中注意失访率和中心效应；

 

针对不同类型的产品，制定相应的评价指标。这里介绍下，我们很多产品是国外引进或者国外存在同类产品，我们可以通过网站：ClinicalTrials.gov进行查询方案，但需要注意方案是否为最新。此外，可以通过FDA网站查询注册信息，注意其Sumarry里提到的注册时的临床设计及结果（因相对简单，在此就不赘述了，不清楚的可以私信作者）。此外，就是针对性具体产品的临床文献中获得。但需要主要的是，我们要重点关注国内是否有相应的诊疗指南或专家共识，是否有提到对应的评价标准，这一点非常重要，因为这也是审评高度关注的一致性。

 

结束语：综上总结了无源植入医疗器械的临床试验设计推荐类型举例，和7个临床试验设计中重要的问题，问题涉及临床试验设计类型、阳性对照选择依据、评价指标等。

 

来源：器械研发那些事

关键词： 无源植入医疗器械