患者期望其服用的每一单位药都是安全、有效的，药品研发者及生产者期望产出的每一单位的药都是安全、有效的，可见安全有效是每一单位药都必须具备的属性。众所周知，药品的安全性、有效性建立在质量可控基础上，质量可控是药品研发与生产满足安全性和可控性的桥梁，而质量标准则是保障药品质量可控的重要技术标准。既然质量标准如此重要，那么如何制定适当合理的质量标准无疑是药物研发的一项及其关键的工作。不同国家药典中质量标准的控制项目并不完全一致，本文以中国药典为参照。

参照中国药典，质量标准包括以下几项：性状、鉴别、检查、含量测定、类别、制剂的规格、贮藏。

表1 质量标准控制项目列表

在制定质量标准过程中，相信大家都是花费更多的时间和精力在鉴别、检查、含量测定等项目上，因为这些项目似乎与产品安全性、有效性更相关，其实性状往往也与产品质量紧密相关，可以说其重要性不亚于鉴别、检查及含量测定，但往往容易被忽略，导致对性状的制定不够严谨或合理。今天就聊一聊质量标准中性状一项如何制定。

 

1、外观

外观指药品的色泽和外表感官，具体包括颜色、外观形状（或聚集状态）、臭、味、引湿性/风化或遇光变质等性质。

1.1 颜色

颜色是性状重要指标，也是最直观的指标。药品色泽发生改变往往意味着内在质量也发生了显著变化。

对于原料药，在化合物本身没有颜色的情况下通常用白色或类白色描述，若化合物本身带有颜色可以使用单一颜色如黄色、黑色，也可以使用组合颜色如红棕色、橙红色、紫红色描述，此外还可以使用淡、微、浅、浓、鲜、暗、深暗等形容词加以形容。如利培酮为白色或类白色粉末或结晶性粉末、呋喃妥因为黄色结晶性粉末、利血平为白色至浅黄褐色结晶或非结晶性粉末、利福平为鲜红或暗红色的结晶或结晶性粉末。

制剂产品对颜色的表述与原料药相同，不同剂型对颜色描述方式不同：（1）普通压制片、颗粒剂、注射用粉末及注射液、滴剂、口服溶液等液体制剂或乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等半固体制剂直接描述药品本身的颜色，如有荧光需特殊说明。如盐酸阿米洛利片为淡黄色片、对乙酰氨基酚颗粒为白色或类白色颗粒、注射用头孢美唑钠为白色至微黄色粉末、马来酸麦角新碱注射液为无色或几乎无色的澄明液体，微显蓝色荧光、对乙酰氨基酚凝胶为淡黄色的半透明半固体凝胶、过氧苯甲酰乳膏为白色乳膏；（2）包衣片需描述除去包衣后素片的颜色，如盐酸苯海拉明片为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色；（3）胶囊剂描述内容物盐酸，如盐酸克林霉素胶囊内容物为白色粉末。

无论是原料药还是制剂样品，当颜色规定值有很宽的颜色跨度时，需要对不同颜色产品与安全性、有效性的其他指标进行系统的分析和考察，确保颜色制定合理。

1.2 外观形状/聚集状态

对于原料药，绝大多数为固体，进一步又可分为结晶性和无定形，可以描述为粉末、颗粒、块状固体等不同形状。例如盐酸四环素为黄色结晶性粉末、盐酸平阳霉素为白色或类白色疏松块状物或粉末、乙琥胺为白色至微黄色蜡状固体。

对于制剂，按聚集状态可以分为固体、液体和半固体。固体主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射用粉针，液体制剂主要有注射液、口服溶液、滴眼液，半固体有软膏剂、乳膏剂、凝胶（有些凝胶为液体）等。固体制剂与原料药一样，需表明粉末、颗粒、块状固体等具体性状，液体制剂需表明是否粘稠、是否澄明。

1.3臭、味

臭与味是药物本身所固有的，可供制剂开发时参考。臭指气味，味指味道。臭与味不是必需记录的项目，对于臭个人的建议是如果没有特殊气味则不必记录，有特殊气味时需如实记录；对于味，因鉴别味具有一定的危害性，如无特殊情况无需考察和记录。

1.4 其他（引湿性/风化或遇光变质等与贮藏条件相关的性质）

对于具有引湿性、易风化或遇光、遇酸、遇碱极易变质的药物需注明，这些信息对药品贮存具有提示作用。如盐酸平阳霉素引湿性较强、盐酸四环素微有引湿性，遇光色渐变深，在碱性溶液中易失效、咖啡因有风化性。

 

2、 溶解度

溶解度是药物的物理性质，一般需要充分研究，如对特定溶剂中的溶解度需作质量控制时，须在检查项下另作具体规定。

溶解度研究可为精致溶剂选择、分析方法开发提供数据支持，此外也可以粗略作为内在质量的把控标尺，一旦溶解度发生改变应提高警觉，查找原因。例如在某创新药的临床前研究阶段，确定工艺下，多批样品溶解度测定时在异丙醇中溶解度均为略溶（100 mg样品溶解于约6mL异丙醇中），工艺放大后样品在异丙醇中溶解度变为微溶（100 mg样品溶解于约40 mL异丙醇中），通过溶解度的变化，进一步对有关物质、含量、晶型进行检测，最终发现原因是工艺放大后样品晶型发生了转化，经过工艺改善，及时规避了风险。

 

3、物理常数

物理常数不仅具有鉴别意义，也可以反应药物纯度，是评价质量的主要指标之一。物理常数包括熔点、比旋度、吸收系数、相对密度、馏程、凝点、折光率、粘度、碘值、皂化值和酸值。其中熔点、比旋度和吸收系数是固体原料药最常考察的项目，相对密度、馏程、凝点、折光率、粘度是液体原料药需考察的项目，碘值、皂化值和酸值是油脂类原料药需考察的项目。由于多数原料药都是固体，下表重要对熔点、比旋度和吸收系数的考察要求进行总结。

表2原料药常见物理常数

性状检查看似简单，但其意义重大。性状是保障原料药或制剂产品安全性、有效性的重要控制项目，性状中考察项目种类及控制限度的确认应经过充分的研究与论证，以上是我对质量标准中“性状”项的一些理解，能对质量标准中性状项的制定起到一些正面的引导作用。

 

参考文献

 

[1] 《中国药典》2020年版二部

 

[2] ICH Q6A

 

[3] 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则

 

 

来源：药事纵横

关键词： 药品质量标准 性状