变更控制作为药品生产质量管理体系的核心组 成部分，对于保障药品的质量、安全性及有效性发挥 着重要作用，也是确保制药企业质量改进不会对产 品质量造成不利影响的重要手段。从驱动变更的因 素分析，变更控制通常包括创新需要、对工艺性能和 产品质量监控的持续改进、纠正措施和预防措施系 统控制需要、成本控制、法律法规要求等各方面［1］。 变更多涉及对既有技术参数或体系架构的调整，因 此，制定完备、科学的变更管理机制尤为重要，可有 效规避因变更而引发的潜在产品质量风险。

变更管理机制要求包括预先深入评估变更，制定精确的行动举措，佐以针对性的验证或确认，详实记录、分析与把控风险，构建变更控制系统。相应地，在变更管理实践中，变更的精准定义、合理的适用边界界定、科学的分类方法、规范的处理流程设计、基于风险管理理念的影响评估、切实可行的控制措施制定、有效的措施执行跟踪以及定期的变更数据综合分析等方面均是变更控制中需要重点聚焦的关键内容，旨在确保药品全生命周期内的安全性、有效性及质量可控性不受任何变更因素的负面影响。然而，近年来，国内外对药品生产企业的检查中，发现许多制药企业在变更控制的执行中仍存在较多问题，药品生产质量管理过程中如何更好地开展变更控制，仍是当前行业所面临的难题。

鉴于此，本研究分析了近几年国内外药品检查中药品生产企业在变更控制中存在的缺陷，总结提炼了变更文件体系的建立、风险评估、变更分级、变更方案、变更实施、变更跟踪、变更申报与审批等变更控制体系各关键要素的常见问题，并系统梳理了实施变更控制的核心要点，旨在为我国制药企业进一步做好变更控制提供参考与借鉴，同时也为高效检查药品变更控制的相关要点提供参考。

 

1.药品生产质量管理中变更控制国际国内政策法规

目前，国际国内关于药品生产质量管理中变更控制的法规指南主要包括，国际人用药品注册技术要求协调会（The International Council for Harmonisa⁃tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）发布的 Q12《药品生命周期管理的技术和监管考量》、各国监管机构关于药品注册的变更指南与 GMP 标准，如美国食品药品管理局（Foodand Drug Administration，FDA）、欧 洲 药 品 管 理 局（European Medicines Agency，EMA）、我国关于药品变更控制的法规指南等。

1. 1 ICH

ICH 指南主要提供药品批准后变更分类（chemi⁃cal， manufacturing， and control，CMC）框架［2］，与药品变更相关的分类原则通常参考各国法规，同时需结合ICH指导文件（如 Q8、Q9、Q10、Q12）的风险管理和质量体系架构实施。其中，ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考量》是指导药品全生命周期内实现高效变更管理和持续监管的核心体系文件，该文件提出包括变更管理方案（post-approval changemanagement protocol，PACMP）和产品生命周期管理文件（product lifecycle management，PLCM）等工具，描述了简化变更审批流程，减少研发和生产中不必要的重复性考虑［3］。ICH Q12 对药品上市后变更管理提供了全球统一框架，旨在帮助制药企业合理评估和管理药品生命周期中的变更，核心在于风险评估、质量控制和透明度，确保变更不会影响药品质量、安全性和疗效，并符合全球各国各地区药品变更监管要求。

1. 2 美国FDA和欧盟EMA

美国 FDA 根据变更对药品质量、安全性和有效性的潜在影响分为重大变更、中等变更和微小变更。重大变更需提交补充申请（prior approval supplement，PAS），并在获得 FDA 批准后方可实施。微小变更可立即实施，只需在年度报告（annual report，AR）中告知FDA。有所不同的是，FDA关于中等变更有2种申报要求，包括①CBE-0（changes being effected immedi⁃ately）提交变更文件后立即实施，无需等待 FDA的审批 或 者 反 馈 ；② CBE-30（changes being effected in30 d）变更文件提交后的 30 d 内，若 FDA 未提出反对意见，即可实施变更［4］。

欧盟 EMA 对药品上市后变更分为 5 种类型，包括①Ⅱ型变更，需事先批准；②IB 型变更，告知 EMA等 30 d 后实施；③IA 型变更，实施后 12 个月内告知EMA；④IAIN 型变更，实施后立即告知；⑤紧急安全性限制变更（urgent safety restrictions，USR），立即告知［5］。其中，USR 是 EMA 变更管理中的关键机制。欧盟委员会法规（EC）1234/2008明确，紧急安全性限制的程序和要求［6］，EMA《药品上市后变更分类和程序指南》中详细描述了 USR 相关流程。2024 年 6 月13 日，EMA 发布《药品上市后变更分类和程序指南》拟议修正案［7］，目前尚未正式实施。

1. 3 我国法规指南

我国关于药品变更控制的法规指南主要分为3个部分，包括①从药品生产质量管理角度出发，《药品生产质量管理规范》（good manufacturing practice ofmedical products，GMP）明确，药品在生产过程中应遵循的质量管理原则包括变更控制的要求。GMP 强调，对厂房设施、生产工艺、生产设备、原料、辅料、包装、标签等方面的任何变更均需经过科学评估、验证和批准。②从药品上市后注册要求角度出发，《药品注册管理办法》［8］及相关技术指导原则，如《药品上市后变更管理办法（试行）》［9］、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》［10］、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》［11］、《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》［12］等，对药品上市后的变更管理进行了详细规定。上述文件要求药品上市许可持有人（MAH）在药品上市后，对可能影响药品质量、安全性和有效性的药学变更进行科学研究，评估变更的必要性和合理性，并按照规定的程序向药品监管部门申报，同时这些技术指导原则还提供了变更研究的思路、方法、内容和要求，为药品变更的科学性和规范性提供了有力保障。③从药品生产许可角度出发，在《药品生产监督管理办法》［13］中将生产监管事项变更进行分类，对申报流程、审查流程、现场检查等环节予以规定，以确保变更的合规性。

尽管我国药品相关法规指南中明确规定了药品上市后变更的有关要求，但实践中许多药品生产企业仍未能较好地区分 GMP 的变更控制、注册要求的上市后变更控制及生产监管中变更控制的区别与关联，特别是在对变更控制的分级方面。针对此问题，以全面质量管理体系的视角分析变更控制可以得到解决。

我国《药品上市后变更管理办法（试行）》将变更清晰划分为注册管理事项变更与生产监管事项变更。这两类变更均是在 GMP 体系下开展的变更，而GMP 是 质 量 管 理 体 系（quality management system，QMS）的一部分。图 1 显示了生产监管事项变更、注册管理事项变更、GMP 变更以及 QMS 变更的层次关系，这种关系同样适用于变更的分级。

图1 变更控制关联图示

1. 3. 1　注册管理事项变更

注册管理事项变更是指药品在获得上市批准后，对药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息进行修改的行为。根据《药品注册管理办法》及相关技术指导原则，注册变更的范围包括药品的处方、生产工艺、质量标准、说明书和标签等内容的变更。注册管理事项变更按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和影响程度，分为重大变更、中等变更和微小变更，不同类型的变更需要采取不同的管理措施和申报流程。重大变更需要经过严格的审评和批准程序，中等变更需进行备案和审评，微小变更可通过年度报告的形式进行报告。

1. 3. 2　生产监管事项变更

根据《药品生产监督管理办法》及相关规定，生产监管事项变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更涉及药品生产的核心要素，如生产地址和生产范围的变更。登记事项变更涉及药品生产企业的基本信息，如企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等变更。生产监管事项变更的申报流程一般包括药品生产企业或上市许可持有人向原发证机关（如省级药品监督管理局）提出变更申请，并提交相关资料，经审查或者检查后通过审批进行变更。需要注意的是，具体的申报流程和审批流程可能因地区和具体法规而有所不同，因此药品生产企业或上市许可持有人在申请变更前应仔细查阅当地的相关法规和规定，以确保申请流程的顺利进行。

1. 3. 3 GMP变更

GMP实施过程中的变更，是针对药品生产、质量控制体系以及与之相关的各个环节中出现的具体问题所提出的改进需求和优化措施，这些变更不仅关乎产品能否持续符合既定的工艺和质量标准的要求，还直接关系到企业能否严格遵循相关法律法规的要求。通过评估、审批、实施及后续监控等一系列规范化流程，确保 GMP 实施过程中发生的变更都能科学、合理地进行。GMP 规范中针对变更的管理设有专门的变更控制章节，以全面、系统地指导药品生产过程中的变更活动。规范从建立变更的文件体系、评估变更的潜在影响、变更的实施到变更后的稳定性考察等环节对变更的全过程作出了详细规定，并建议按照变更对产品质量的潜在影响程度将变更分为主要变更、次要变更等。

1. 3. 4 QMS变更

作为宏观层面的质量体系优化举措，QMS 变更主要聚焦于企业质量管理的全局，旨在通过系统性的调整与提升，全面强化企业的合规能力，提升质量管理效率。QMS 变更，不仅关注单一流程或环节的改进，而且着眼于整个质量体系的协同与优化，确保企业的质量管理活动更加科学、高效。

综上，各层面的变更之间既具有明确的区别，也存在高度的关联性，存在交叉、包含与被包含关系。注册事项变更是以药品的核心安全性和有效性为重点，是药品全生命周期管理中的核心环节。许可事项变更主要围绕生产条件的调整，更多侧重于生产环节的技术和资源优化。注册事项变更与许可事项变更存在交叉内容与独立内容，部分变更属于注册事项变更的同时，也属于许可事项变更，部分变更仅属于其中一类事项。如①药品上市后的生产场地变更会同时触发注册管理事项变更和许可事项变更。此时药品上市许可持有人或生产企业应向所在地省级药品监管部门提出《药品生产许可证》变更申请，并且根据变更的具体情况，按照相关技术指导原则，开展必要的研究、评估和验证，提交注册场地变更的技术审评资料，省级药品监管部门将根据风险评估，组织对变更后的生产场地进行药品 GMP 符合性检查，确保新场地符合生产要求。②企业关键人员变更如生产负责人、质量负责人的变更只会触发许可登记事项变更，不会涉及注册管理事项变更。需要注意的是，注册事项变更与许可事项变更均属于GMP规定的变更事项，都需要纳入到一个全面、统一的 QMS 下进行管理，均需要企业在质量管理体系内进行变更控制，且需同时符合GMP、注册事项变更与许可事项变更中关于变更分级的有关规定。在管理关联变更时，应特别关注多项关联变更叠加可能对药品质量、安全性和有效性产生的综合影响，避免孤立处理单一变更所带来的潜在风险。实施关联变更时既需要遵循各自明确的法律法规和技术指导原则，也应从全局和系统的视角出发，既能满足GMP对变更控制的要求，又能够维护 QMS 的协同性和有效性。对于关联变更，应按照影响程度最高变更类别的技术要求开展研究和审批，以确保风险的有效控制。

 

2.变更控制的常见问题及实施要点

本研究收集整理了国内外药品监管或检查机构（如国家药品监督管理局食品药品审核查验中心、世界卫生组织、美国 FDA 等）检查生产企业提出的近120 条变更控制相关缺陷，从变更文件体系、变更评估、变更分级、变更方案、变更实施、变更跟踪和变更申报与审批等方面对变更控制缺陷进行了分析统计，并提出药品生产质量管理中变更控制实施要点［14］。变更控制的缺陷占比情况见图2。

图2 变更控制的缺陷占比情况

2. 1 变更文件体系

变更文件体系方面的缺陷占比27%，典型缺陷包括①对变更的分级不明确；②变更控制流程图没有涵盖所有变更流程；③变更程序不充分，没有提及引入新产品、新设备、新的公用设施时，将提出变更；④临时变更缺乏相应管理，变更文件中未包含临时性变更，以及临时变更的次数要求；⑤文件的变更没有纳入变更控制；⑥变更控制程序要求进行风险评估，但是没有与风险评估程序关联；⑦没有明确规定发生重大变更时如何与监管机构沟通。

从缺陷分析看，建立完善的变更文件体系是确保变更管理科学化和合规化的基础。变更文件体系需要能够系统记录变更的原因、风险评估、实施计划、验证数据和最终结论，形成完整的追溯链条，并为变更的科学决策、规范实施和持续改进提供依据，同时满足监管机构对文件透明度和完整性的要求。一个清晰、结构化的文件体系不仅可以提高变更管理的效率和可靠性，还能有效降低因文件缺失或不规范带来的合规风险。企业应制定覆盖药品生产全流程的变更控制程序，将其纳入质量管理体系中，确保制度化和规范化。变更控制文件应明确变更的分类分级标准，并针对不同级别的变更制定差异化的处理方式、验证要求和审批流程。

2. 2 变更评估

变更评估方面的缺陷占比 17%，典型缺陷包括①变更没有开展充分风险评估，如未对变更是否合理开展评估；②变更影响评估不充分，如分析方法的变更可能会影响样品制备方法，企业未进行评估；③没有将变更的所有流程（工作）纳入整体的风险评估；④没有对新增品种进行共线风险评估，且该评估未与变更控制相关联；⑤对于一些细化工艺的变更，没有评估是否需要开展稳定性考察；⑥至上次检查后，公司组织机构尤其是关键岗位人员发生了较大变化，未对这种变化开展影响评估；⑦没有对优化工艺可能产生新的风险进行评估。

企业在变更实施之前，通过风险评估明确需要开展哪些工作对保障变更的科学性和安全性至关重要［15］。合理规划评估工作有助于确定必要的验证、数据分析和文件更新，确保变更在可控范围内实施。科学评估变更的影响程度，应从变更可能对关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的影响入手，确保潜在风险得到全面识别和系统分析。为确保风险评估的科学性和全面性，应充分利用专业分析工具和方法，系统地识别变更过程中可能存在的故障模式及其根本原因，并量化每种风险的优先级，从而支持变更决策的制定和风险控制策略的优化。同时，结合风险评估结果，制定详细的风险控制计划，确保每一项控制措施都能有效降低风险至可接受范围。在实施过程中，应持续监测变更效果，确保实际风险符合预期评估，并在必要时调整控制策略。

2. 3 变更分级

变更分级方面的缺陷占比 5%，典型缺陷包括①变更分级不合理，如 APS 由有效期变更为复验期评估为一般变更，由此关联的标签变更评估为重大变更；②批量的变更分级为微小变更，与文件规定的分级不一致；③变更分类不准确，如增加辅料，应为主要变更，而企业归类为一般变更。

变更分级是变更管理的核心环节，通过对变更的影响程度进行合理分级［16］，可以明确变更的监管要求和处理策略。企业应明确分级标准，结合风险范围和程度进行分类，制定差异化审批流程，定期回顾优化分级标准和流程，确保其适用性和合理性。分级管理能够帮助企业合理分配资源，优先处理高风险变更，确保变更过程合规、高效。同时，分级有助于企业与监管机构的沟通协调，使变更审批和备案流程更加清晰，从而减少因变更不当导致的质量问题或合规风险。

2. 4 变更方案

变更分案制定不完善方面的缺陷占比11%，典型缺陷包括①变更缺乏可确保变更正确实施、详细的实施计划；②对于搬迁生产场地、新建厂房等复杂变更，没有制定变更总计划；③变更方案设计不充分，没有与监管部门沟通或者报告等内容；④没有一个总的变更方案来管理几个关联性变更；⑤部分变更缺乏详细的计划和总负责人，部门职责划分不详细，导致变更实施效果不佳；⑥方案未明确变更的可接受标准和关闭时机。

设计周密的变更方案（计划）在变更控制中不可或缺。借助科学、详尽的变更方案，能够保证变更实施过程中的风险得到有效控制。变更方案应明确变更的目标和范围、变更实施的步骤、各部门责任分工、时间表、验证计划和变更的关闭时机等内容，以确保变更的各环节有序推进，确保资源合理分配。建立监控与反馈机制，实时跟踪变更进展，及时调整方案。同时，完善的变更方案还能提升变更管理的效率，为产品的持续改进提供保障。

2. 5 变更实施

变更实施方面的缺陷占比31%，典型问题包括①变更方案签批以后未及时开展变更；②变更供应商没有开展工艺验证；③变更记录不完善，如变更实施的时间顺序是错误的、变更实施过程中部分验证、检验数据未记录；④变更未得到监管机构的批准就已关闭；⑤辅料的变更没有对变更前后供应商的质量标准进行对比；⑥标签的变更、批生产记录的修改没有启动变更控制程序；⑦对于工艺的改进研究资料不充分，如未开展相应的验证或持续稳定性考察等。

在变更实施过程中，需全面、详尽地记录变更管理的全过程［17］，以支持内外部的审计和检查工作。记录内容应包括变更的背景和原因、风险评估结果、审批意见、变更方案、实施细节、验证结果以及变更实施后的评估结果，确保所有信息清晰、真实、可追溯。这些记录应按照企业档案管理的要求妥善存储，以便随时查阅。

变更完成后应及时更新变更关联的文件，以确保质量管理体系的有效性和可追溯性。文件的修订不仅要反映变更的具体内容，还需明确实施后的操作规范、控制参数和质量标准，以指导实际的生产和质量控制。同时，修订后的文件需经过正式审批后方可生效，并通过培训确保相关部门和人员及时获得更新内容，避免因文件滞后或不一致导致操作偏差或质量风险。此外，企业可以建立定期审查机制，检查文件和记录的完整性与一致性，进一步确保变更管理全流程的规范和受控。

2. 6 变更跟踪

变更跟踪方面的缺陷占比 6%，典型缺陷包括①新的供应商在变更关闭后才被批准；②当变更关闭后，没有跟踪产品的质量可比性研究报告和长期稳定试验的实施情况；③年度回顾未对上一年度的主要变更进行回顾；④已实施变更对产品引发的累积效应未进行跟踪和评估。

药品上市后变更完成之后，对变更进行跟踪和持续改进尤为重要。变更的影响可能在短期内难以完全显现，通过跟踪可以验证变更是否按照预期实现了质量改进的目标［18］，并及时发现潜在问题。对变更后的生产批次进行实时监测，确保变更不会对产品质量产生负面影响，监测内容应包括关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）以及产品的一致性和稳定性等方面的指标。对于质量风险较高的变更，应加强实施变更初期的批次放行管理，必要时增加取样和检测频率，确保变更后的产品符合既定质量标准。根据监测结果，对变更控制流程和质量管理体系进行系统性的评估与优化。

2. 7 变更申报与审批

变更申报与审批方面的缺陷占比 3%，典型缺陷包括①企业改造了车间的部分功能间，但该变更情形未备案或者在年度报告中记录；②企业增加了新的生产线，但未及时申请变更审批；③生产场地的门牌号发生变更，未及时申报。

药品上市后变更的申报与批准是确保变更前后持续符合监管要求的必要环节。涉及药品生产地址、工艺流程或药品活性成分等重大变更时，必须严格遵守药品监管机构相关法规的要求，按规定提交变更申报资料，并在获得监管机构批准或备案后方可实施变更。申报过程中，应按照不同监管机构的具体要求，提供详尽、清晰且具有科学依据的申报资料，证明变更的必要性和对药品质量的可控性。变更批准后，应将监管机构的批准文件纳入公司质量管理体系，并对相关人员进行培训，确保变更后的操作与文件要求保持一致。审批过程由监管机构对变更的合理性、风险控制措施和潜在影响进行独立评估，防止因变更不当导致的质量问题或安全风险。

2. 8 变更协作与沟通

变更的开展应加强企业内部的协作与沟通。变更管理需要研发、生产、质量保证（QA）、质量控制（QC）、法规事务等多部门的共同参与，因此，只有通过高效的协作，才能确保变更流程的顺利推进。为了实现这一目标，可以建立常规的变更评审会议机制，定期召集相关部门的负责人和技术专家参与。各部门需要就变更的可行性、潜在风险以及对产品生产管理、质量控制、法规符合性等影响因素进行充分讨论和评估。通过跨部门的深入沟通和意见交换，确保对每项变更形成全面、统一的理解。

此外，为了提高协作效率，可以制定明确的责任分工和决策流程，确保每个部门清楚其在变更管理中的职责和参与节点。同时，利用信息化工具和协作平台，可以实现变更信息的实时共享和透明化管理，进一步促进各部门的高效配合。

 

3.结语

药品质量管理体系中，变更控制作为一个核心要素，贯穿于药品的整个生命周期管理中，对于保障产品质量的持续稳定和符合法规要求至关重要。本研究在系统梳理国内外相关法规及变更控制关键要素的基础上，阐述了QMS的变更控制、GMP的变更控制、注册要求的上市后变更控制及生产监管中变更控制的关系，分析了企业在实际操作中存在的不足，并从文件体系建设、风险评估、变更分级与实施等多个方面提出了优化建议，以期为企业构建一个高效、系统的变更控制管理体系提供思路，确保药品上市后变更能够得到科学、合规的管理，同时提升企业的质量管理水平和应对法规变化的能力，并为药品监管与检查工作中，对变更控制相关事项的监管与检查提供参考。

 

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本文作者杨敬鹏1，张蕾2，李武超1，宋凯3，蔡子洋4，颜若曦1*，1. 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心；2. 四川省食品药品审查评价及安全监测中心；3. 山东省食品药品审评查验中心；4. 上海药品审评核查中心。来源于中国医药导刊，仅供交流学习。