引言：

注射剂的内包材与药品直接接触且接触时间包括药品的整个有效期在内，具有良好保护性、功能性、相容性、安全性的包装系统对保证药品质量和保障人体用药安全具有非常重要的作用。

本文通过对包材的类型、包材的功能性、包材的筛选依据、包材的筛选策略、包材应用中的常见问题这五部分的介绍，带大家了解注射剂研发生产中的包材选择策略，在研发生产过程中逐步形成包材的选择、控制策略，从而保证药品的安全性及质量可控性。

 

1、包材的类型

注射剂常用的包材类型有玻璃输液瓶、玻璃安瓿瓶、塑料安瓿瓶、玻璃注射剂瓶、预灌封注射器、笔式注射器。

（1）玻璃输液瓶

玻璃输液瓶主要用于大容量注射液的贮存和输送。

玻璃输液瓶具有：

①安全性高：具有良好的机械性能和物理性能；

②稳定性好：不宜与内容药物发生反应，能保证药品中的成分不会发生变化；

③透明度高：可以清晰地观察药品性状、溶液澄清度与颜色；

（2）玻璃安瓿瓶

玻璃安瓿瓶主要用于小容量注射液的包装。

玻璃安瓿瓶具有：

①密封性好：能够有效地防止外界气体和微生物的污染，保护药品的安全性和有效性。

②耐受高温：能够在高温高压下进行灭菌处理，适用于终端灭菌产品。

（3）塑料安瓿瓶

塑料安瓿瓶采用吹制-灌装-密封三合一技术（blow-fill-seal，简称BFS），吹制、灌装、密封三种操作均在同一工位完成，配合无菌生产条件，极大降低了产品的微生物污染，提高了无菌保证水平。塑料安瓿瓶主要用于小容量注射液、滴眼液、吸入剂、口服液体制剂的包装。

塑料安瓿瓶具有：

①延展性好：塑料安瓿可制备成多种形状、规格，装量范围比玻璃安瓿更广且不会产生碎屑；

②开启方便：采用扭力旋转开瓶，操作方便，断口为塑料断面，不锐利，不会划伤护理人员；

③使用便捷：材料牢固，便于生产、储存、运输和使用；

（4）玻璃注射剂瓶

玻璃注射剂瓶主要用于小容量注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液的包装。

玻璃注射剂瓶具有：

①优异的阻隔性能：具有良好的阻隔性能，可以很好的阻止氧气等气体对内装物的侵袭，同时可以阻止内装物的可挥发性成分向大气中挥发；

②耐酸碱性能强：具有良好的耐酸碱性能，适用于偏酸偏碱药品的包装。

（5）预灌封注射器

预灌封注射器主要用于小容量注射液的包装。

预灌封注射器具有：

①使用便捷：操作简便，临床中比使用安瓿瓶或西林瓶包装节省一多半的时间，特别适合急诊用药；

②防止污染：减少了转移步骤，能预防注射中的交叉感染或二次污染；

③减少药物浪费：预灌封注射器能避免药品的浪费，适用于昂贵的生化制剂和不易制备的疫苗制品。

④给药剂量精确：预灌封注射器采用定量加注药液的方式，比医护人员手工灌注药液更加精确。

（6）笔式注射器

笔式注射器简称注射笔，是一种将药物与注射器“合二为一”的产品，其外形形似钢笔、主要由笔帽、笔芯、注射筒和针头组成。主要用于胰岛素、生长激素等小容量注射剂的包装，适合患者自我管理用药。

笔式注射器具有：

①自我管理方便：自我注射操作简单、便捷、安全；

②减少药物浪费：笔式注射器能避免药品的浪费，适用于胰岛素、生长激素等小容量注射剂；

③减少患者入院次数：笔式注射器可以增强患者依赖性，减少入院频率，不影响正常工作生活；

 

2、包材的功能性

（1）密封性

密封性是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全性与质量可靠性的能力。

（2）相容性

包装系统应与药品相容性良好，可提取、迁移风险低、元素引入风险低、对药物活性成分无吸附作用。

（3）遮光性

具有遮光特性的包材对特定波长的光具有阻挡能力，避免内容药物受光影响。

（4）便捷性

应根据给药方式选择相对便捷的包装系统，如患者自我管理用药可选择笔式注射器，可以减少患者入院频率，不影响其正常工作生活。

 

3、包材的筛选依据

根据2020年5月，国家药监局发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致”。

 

4、包材的筛选策略

（1）小试阶段

①解析参比制剂包材

通过查询参比制剂资料、观察参比制剂内外包材、对参比制剂内外包材进行逆向工程等手段解析参比制剂包材。

②包材选择

通过选取不同厂家的包材（包材的质量和性能不得低于参比制剂），包装储存药品，放置影响因素（带胶塞药品需正倒置存放、不带胶塞药品需平放），检测药品理化性质，选择与药品相容性良好的包材。

（2）中试阶段

①密封性确认

在中试阶段依据《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》、USP1207 《包装密封性评估（无菌制剂）》的要求，对包装容器密封完整性（container-closure integrity, CCI）建立容器密封完整性检查（container-closure integrity test, CCIT），并检测中试批制剂的包装容器密封完整性。

②相容性确认

在中试阶段依据《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》等要求，对包装系统建立提取物、浸出物、迁移物检测方法，并检测中试批制剂的相容性。

（3）工艺验证阶段

①密封性验证

在工艺验证阶段对容器密封完整性检查进行详细的方法学验证，通过良好的工艺控制和检测控制，从而达到对本品全生命周期包装系统完整性的控制。

②相容性验证

在工艺验证阶段对包装系统的提取物、浸出物、迁移物检测方法进行详细的方法学验证，通过良好的工艺控制和检测控制，从而达到对本品全生命周期包装系统相容性的控制。

 

5、包材应用中的常见问题

（1）玻璃安瓿拉封过程产生泡头

①产生原因

1）拉丝火焰太强；

2）安瓿拉丝后回火时间过长；

3）拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线；

4）安瓿瓶内充装气体过量，气体膨胀；

②解决方法

1）减弱拉丝火焰强度；

2）缩短安瓿拉丝后回火时间；

3）调节拉丝夹与火焰水平中心线的距离至正常；

4）控制安瓿瓶内充装气体量；

（2）灌封产品产生玻屑

①产生原因

1）灌封机齿板调节不当，移动齿板晃动大，针管进出安瓿时碰刮安瓿瓶口，带入玻屑；

2）灌液、吹气针管位置不正，针管进出安瓿时碰刮安瓿瓶口，带入玻屑；

3）针管摆动过大，针管进出安瓿时碰刮安瓿瓶口，带入玻屑；

②解决方法

1）调整齿板、针头架至正常运行；

2）调整针管位置至正常；

（3）胶塞的水分与冻干产品的关系

在胶塞清洗、灭菌、干燥后，胶塞内还含有残余水分，残余水分的含量取决于胶塞的配方（胶塞的配方与其水汽渗透率密切相关）和干燥的方式，对胶塞的干燥方法进行优化以减少残留水分是十分必要的措施，在实际研发生产过程中，需要通过优化胶塞的干燥方法控制胶塞的水分，从而减少胶塞的水分迁移至冻干制品中。

（4）环境水分与胶塞的关系

在以前固有的认知里认为，在胶塞干燥后，胶塞内只含有残余水分，水分含量不随时间的推移及环境湿度的变化而上升，但研究显示，来自环境的水分随时间的推移会渗透至胶塞内并最终进入冻干制品中，这一水分迁移过程是非常漫长的，但也要引起我们的关注。

（5）包材规格（冻干产品）与说明书的关系

冻干产品使用西林瓶的规格应与参比制剂保持一致，西林瓶的规格涉及到该产品说明书中的复溶方式，西林瓶的规格使用过小，可能导致复溶药液体积不够，西林瓶的规格使用过大，可能导致残留药液体积过多。

（6）药液澄清度与胶塞的关系

胶塞影响药品澄清度的情况最为常见，由于胶塞成分复杂，为保证胶塞润滑性能常会添加硅油等成分，胶塞中的某些成分容易向药品中迁移，或与药品相互作用，或直接不溶于相应溶剂，导致药品澄清度不合格，尤其对注射液而言，长时间和胶塞接触，容易产生相应风险，若冻干粉针为真空压塞，压力差加剧胶塞某些成分的迁移，也容易产生相应风险。

 

6、总结：

本文通过对包材选择方面问题的分析和思考，就如何科学、合理的制定注射剂研发生产中包材的选择策略进行了探讨，形成了以 “注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致”为依据，以药品质量、包材密封性、包材相容性为标准的包材选择策略，从而达到对药品全生命周期包装系统的控制。

 

7、参考文献

 

1.《中国药典》（2020版四部9622 药用玻璃材料和容器指导原则）.

 

2.国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年5 月）.

 

3.国家食品药品监督管理总局《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》（2017 年12 月）.

 

4.国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（2015 年7月）.

 

5.国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》（2020 年10月）.

 

6.国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》（2020 年10月）.

 

 

来源：药事纵横

关键词： 药品 包材