优美的体外溶出拟合度，却得出了大相径庭的预BE结果，这是一段有关溶出、预BE、BE的往事。

 

1、一个品种，一段往事

1.1一个品种

某仿制药XX片，为薄膜包衣片，研发团队依据查询到的参比制剂资料及逆向工程进行了该品种的处方工艺开发，详细信息如下：

（1）处方

（2）工艺

具体工艺包括：

①干混合：将处方量的API与甘露醇（过60目筛）、玉米淀粉（过60目筛）、低取代羟丙基纤维素（过60目筛）混合均匀（搅拌转速50r/min，10min）；

②湿法制粒：搅拌转速50r/min，切割转速600r/min，加黏合剂溶液45%，2min内喷液，制粒3min，16目湿整粒,50℃沸腾干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③总混：干整粒后的物料与硬脂酸镁（过60目）1：1手动混合1min，再与低取代羟丙基纤维素（过60目）混合均匀（搅拌转速50r/min，10min）；

④压片：理论片重200mg，重量差异±4.5%，目标硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目标增重：3%（2.5%~3.5%）；

1.2一段往事

研发团队依据参比制剂的溶出资料对参比制剂和自制制剂的体外溶出进行了拟合度，并选择了中试批样品（F2：74.60）进行了预BE试验，参比制剂资料显示该制剂的个体内变异系数＜0.3，该制剂为低变异短半衰期品种，本品预BE试验采用两制剂、两序列、两周期交叉试验设计，餐后8例。

（1）溶出数据

（2）预BE数据

（3）数据分析

自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度高达74.60%，预BE数据 lnCmax的90%CILower仅为76.26（低于80%），lnCmax的T/R的Ratio为94.16%（偏低），自制制剂体内释放慢于参比制剂， lnCmax90%CI置信区间76.26%~115.03（偏宽），自制制剂和参比制剂预BE结果判断为不具有生物等效性。

自制制剂和参比制剂的体外溶出拟合度高达74.60%，预BE结果却判断为不具有生物等效性，经分析，自制制剂和参比制剂体外溶出拟合度结果失真，体内体外相关性较弱，故研发团队重新寻找具有区分力的溶出方法，提高自制制剂和参比制剂的体外溶出拟合度，其次通过对药物制剂体内药动学的理解以及有限次数的预BE数据，提高自制制剂与参比制剂的体内拟合度，进而提高正式BE的通过率。

 

2、初始溶出方法

2.1溶出方法

2.2溶出数据

2.3分析

①溶出速度过快

溶出速度过快可能是导致自制制剂和参比制剂体外溶出拟合度结果失真，体内体外相关性较弱的主要原因，需降低溶出速度，以提高自制制剂和参比制剂体外溶出拟合度结果的可信度，进而增加本品的体内体外相关性。

降低溶出速度的方法有：

1）：降低转速，转速由75转/min降低至50转/min；

2）：降低SDS浓度， SDS的最终浓度需要进一步摸索；

②自制制剂溶出慢于参比制剂

调整自制制剂处方工艺，提高自制制剂体外溶出速率约5%；

提高自制制剂溶出速度的方法有：

1）降低黏合剂溶剂比例；

2）缩短制粒时间；

 

3、优化处方工艺

3.1处方

保持原处方不变，先调整工艺。

3.2工艺

缩短制粒时间

具体工艺包括：

①干混合：将处方量的API与甘露醇（过60目筛）、玉米淀粉（过60目筛）、低取代羟丙基纤维素（过60目筛）混合均匀（搅拌转速50r/min，10min）；

②湿法制粒：搅拌转速50r/min，切割转速600r/min，加黏合剂溶液45%，2min内喷液，制粒2.5min，16目湿整粒,50℃沸腾干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③总混：干整粒后的物料与硬脂酸镁（过60目）1：1手动混合1min，再与低取代羟丙基纤维素（过60目）混合均匀（搅拌转速50r/min，10min）；

④压片：理论片重200mg，重量差异±4.5%，目标硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目标增重：3%（2.5%~3.5%）；

 

4、溶出方法，寻找区分力

4.1溶出方法

降低转速，降低SDS浓度

4.2溶出数据

 

5、预BE，科学、合理

5.1预BE试验设计

某仿制药XX片，为薄膜包衣片，参比制剂资料显示该制剂的个体内变异系数＜0.3，该制剂为低变异短半衰期品种，本品预BE试验采用两制剂、两序列、两周期交叉试验设计，餐后10例。

5.2预BE试验数据

5.3预BE试验结果

预BE试验结果判断为自制制剂和参比制剂具有生物等效性。

 

6、BE，智慧、勇气

6.1 正式BE试验设计

本品预BE试验结果判断为自制制剂和参比制剂具有生物等效性，预BE试验设计采用两制剂、两序列、两周期交叉试验设计，餐后10例，BE团队根据说明书服药方法及对BE试验通过率的把握程度，正式BE试验设计采用两制剂、两序列、两周期交叉试验设计，空腹、餐后各22例。

6.2正式BE试验数据

（1）空腹数据

（2）餐后数据

6.3正式BE试验结果

正式BE试验结果判断为自制制剂和参比制剂具有生物等效性。

 

7、总结

提高BE通过率的关键在于保证自制制剂和参比制剂具有相同或相似的体内外相关性，而自制制剂和参比制剂具有相同或相似的体内外相关性的关键在于保证自制制剂和参比制剂理化性质一致，通过有区分力的溶出条件并结合预BE数据有的放矢的调整自制制剂的处方工艺，优化正式BE的试验设计，进而提高BE的通过率。

 

8、参考文献

1.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016 年 3 月）.

 

2.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2015 年 2 月）.

 

3.国家食品药品监督管理总局《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016 年 3 月）.

 

4.国家食品药品监督管理总局《人体生物等效性试验豁免指导原则》（2016 年 5 月）.

 

5.国家食品药品监督管理总局《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答（2022 年11 月）.

 

6.国家食品药品监督管理总局《药物临床试验的生物统计学指导原则》. 2016 年 6月.

 

7.国家食品药品监督管理总局《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018 年10月.

 

 

来源：药事纵横

关键词： 体外溶出拟合度 BE