工艺开发过程，往往遇到这样的尴尬问题

 

根据前期数据评估，重结晶得到产品的某个杂质会符合预期，实际结果却不是这样，小编总结一般有三种情况

 

情况一：结晶零点不一样（经常遇到，大概率问题）

 

通常物料纯度（零点）不高的情况下，相同重结晶条件，除杂效果往往更好，当然收率也可能不高。

 

通常物料纯度越高（零点），重结晶杂质去除能力的平行性或者重现性越好，杂质清除率往往不如零点物料纯度低时获得的实验数据好。

 

也就是物料纯度越差，精制去除杂质能力往往越好，就类似反应体系结晶，某杂质清除很好，但是当拿到分离品，再用反应溶剂进行结晶时，杂质去除能力往往下降。

 

情况二：结晶操作问题（相对低概率问题）

 

单纯的结晶操作的重现性，晶种策略、保温陈化过程，爆析问题，降温速率问题，放大搅拌问题等。

 

情况三：杂质和主峰响应值不在一个斜率上（很低概率）

 

杂质研究时，一般都会研究杂质的校正因子，外标法测杂质时，往往不需要矫正因子。

 

如果矫正因子相对主峰是1，日常结晶杂质去除能力，从面积比上看重现性会很好，也就是很容易出现符合预期，但是一旦矫正因子不是1，随着主峰纯度的变化，杂质占面积比就可能不符合预期。

 

举例

 

源点实验：粗品1中杂质A 峰面积占比1.0%，重结晶后杂质A峰面积占比0.5%

 

研究实验：粗品2中杂质A 峰面积占比0.5%，重结晶后杂质A峰面积占比就可能不是0.25%

 

研究实验：粗品3中杂质A 峰面积占比2.0%，重结晶后杂质A峰面积占比就可能不是1.0%

 

原因分析

 

粗品2/3实验中，如果杂质和主峰的响应值不一样，从峰面积角度计算杂质A的被去除能力不一样，其实从重量角度可能是一样的。

 

粗品2实验中，源点是1.0%的杂质去除研究数据（峰面积计算去除能力50%），当零点杂质A相对变小时，基于溶剂量不变，从溶解度角度，去除能力从峰面积占比角度评估，一般会大约50%。

 

 

来源：原料药合成工艺开发

关键词： 药物杂质