引言

在新药的早期开发中，实现药物在体内的充分暴露是制剂开发的核心目标，这通常意味着需要高生物利用度。为了实现这一目标，除了溶解度和渗透性这两个关键的药物理化性质外，药物的稳定性也是不可忽视的重要因素。在新药研发的早期阶段，准确且高效地评估药物的稳定性对于确保药物研发进度和最终产品上市至关重要。

 

稳定性的追求不仅仅是为了确保药物在货架期内保持物理化学、生物学和微生物学的稳定性，而且在药物发现和开发过程中，稳定性同样对研发进度和产品上市潜力产生重大影响。因此，在药物发现和开发过程中，选择稳定的药物形式（例如，优势晶型）、与API相容性好的辅料、对药物稳定性友好的生产工艺以及保证制剂产品稳定的包装形式，对于维护药物的物理化学稳定性至关重要。这可以避免对药物检测数据的可靠性和准确性造成误导，防止因不稳定而产生的降解杂质对体内安全性造成严重影响。

 

在药物开发早期，选择一个稳定的药物进行开发，可能比努力维持药物稳定性更为可行，这样可以节省时间和资源。虽然在药物早期阶段可能需要花费更多时间，但在后期开发阶段，稳定性问题不会导致进展停滞。本文将探讨如何在药物开发早期阶段尽可能地找到稳定的药物进行开发，主要关注口服固体制剂的早期开发稳定性问题。

 

优选药物优势晶型作为候选固态形式进行开发

不同晶型的药物分子具有不同的内部结构，从而导致不同的性质，如热力学稳定性。为了确保药物及制剂在整个开发过程中的稳定性，新药研发应优先选择最稳定的药物晶型，即优势晶型（热力学稳定晶型）。优势晶型可能是单一晶型，也可能是两种或多种晶型的混合物。选择能量最低的优势晶型进行开发，可以在一定程度上避免类似HIV蛋白酶抑制剂利托那韦那样的灾难性事件。

 

在特殊情况下，如面临低溶解度或需要降低Tmax或增加Cmax时，开发稳定的无定形形式可能比亚稳的多晶型更有效，以提供疗效益处。如果不是出于提高体内暴露的原因，而是出于制造方便或其他商业原因，希望开发亚稳态晶型或无定形形式，必须确保对患者没有重大风险，并进行风险评估与控制。

 

在创新药开发早期阶段，新药公司应制定合适的固态形式筛选策略，以寻找最低能量的多晶型。多晶型现象在药物固态筛选中普遍存在，可能出现在所有类型的化合物中，包括盐、共晶以及手性和外消旋化合物。稳定晶型筛选的过程是艰巨和耗时的，因为需要进行各种物理和化学性质的表征，并评估各种物理和化学特性的稳定性。

 

A. 必须进行各种物理和化学性质的表征（图1，图2），并且进行各种物理和化学特性的稳定性；

 

B. 药物多晶型的研究并不是微不足道的，因为亚稳态多晶型可能伪装成最稳定的形式；

 

C. 每种化合物都是不同的，寻找药物多晶型是一项复杂的经验活动，尽管最近自动化的进步有望使这项活动的劳动密集度降低。

 

图1 药物多晶型对于药物理化性质的影响[1]

 

图2 多晶型药物物理性质[2]

 

随着固态形式的变化，化学和物理特性可能会出现显著差异，从而影响药品的可制造性、性能和/或质量。

 

一般多晶型药物的性质可分为以下几种：①堆积性质：如摩尔体积，密度，电导率等；②动力学性质：溶出，溶解度，化学反应速率，物理稳定性等；③热力学性质：熔点，焓，熵等；④光学性质：电子跃迁差异；⑤机械性质：流动性，可压性，硬度等；⑥表面特性：表面自由能，表面张力，晶习等。

 

图3 在药物多晶型筛选中药物理化性质的检测技术与标准[3]

 

同种药物分子不同晶型存在诸多性质的差异，在晶型筛选过程中如何设置标准就显得至关重要。图3展示了赛诺菲-安万特固态科学家有关早期药物开发中比较关注的药物性质的一些标准以及相关的表征手段，通常考量的药物性质如药物物理化学稳定性，熔点，溶解度，引湿性，晶癖，流动性，可压性，体内生物利用度以及可生产性等。多晶型药物根据其稳定性可以分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。不同药物晶型中内部分子间作用力不同，晶格排列和晶格能均存在差异，因此药物的稳定性也有着较大差异。一般地，稳定型和亚稳定型晶型化学稳定性较好，具有成药性; 不稳定型虽溶解度大、溶出速率快，但化学稳定性差。药物晶型在温度、光照、湿度以及放置时间等影响下可相互转换，晶格的破坏会引起晶型的改变，从而改变药物的稳定性（图4）。

 

图4. 固态药物的分子有序度历程及分类示意图[4]

 

药物晶型在温度、光照、湿度以及放置时间等影响下可相互转换，晶格的破坏会引起晶型的改变，从而改变药物的稳定性。药物的固态形式（即盐型、共晶、多晶型或无定形）可以对药物溶解度、溶出以及随后的口服吸收产生深远的影响。确定稳定的多晶型形式并确保在药物开发的不同阶段使用相同的形式非常重要，以便可以保持足够和一致的暴露。这对于吸收仅受其溶解限制的分子尤其重要。因此，建议在动物PK研究之前对非BCS1化合物进行多晶型筛选，无论游离形式还是盐型。盐型的采用应基于相对于游离形式的增强PK性能和/或可制造性。

 

总结

晶型选择通常是一个团队协作过程，需要多方评估并比较每种晶型的理化性质，以决定应选择哪一种。要仔细考虑的关键物理性质是化学和物理稳定性、溶出速率、生物利用度、溶解度和吸湿性等。除了以上，还应考虑可制造性和可加工性。一般情况下，晶型选择的决定性因素是稳定性和溶解性。通常优选并开发热力学稳定的多晶型，因为它在制造、包装和储存期间具有最低的相变风险。在特殊情况下，由于体内暴露的原因，开发低能量的晶型可能不可行，因此可能更需要开发亚稳的多晶型甚至无定形（如固体分散体）。

 

参考文献：

 

1. Drug polymorphism and dosage form design:a practical perspective

 

2. Solid form screening – A review

 

2. Crystal Polymorphism in Chemical Process Development

 

3. Compound selection for development – Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the ‘‘100 mg approach’’

 

4. Rantanen J, Rades T, Strachan C. Solid-state analysis for pharmaceuticals: Pathways to feasible and meaningful analysis[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2023: 115649.

 

 

来源：Internet

关键词： 固态稳定性