问题：原本工艺36个月是稳定的，在原料药工艺优化后预计效期内会有杂质超标，但制剂产品质量是好的。这种情况，在临床开展过程中，可以继续开展临床不？

原料药工艺优化后，制剂稳定性考察后良好，原料药稳定性可能超标，原因可能有几种：

原料药工艺本身没有问题，只是某杂质在原料药中含量接近限度，由于存在分析数据的波动，某个稳定性考察时间点，该杂质在原料药中出现超标的情况；在制剂中，由于该杂质的限度高于在原料药，即使分析波动，也不超过限度。对于这类情况，证实了该杂质是工艺杂质，非降解杂质，但原料药中杂质超限度，同样需要控制，优化原料药工艺，降低该杂质在原料药中的含量，确保杂质的含量不会因为某次分析波动而超过标准限度。

另一种情况，杂质在原料药中本身会降解，至36个月超标，说明优化后的工艺新增了该杂质，无法保证原料药的稳定性，需要控制该杂质在新工艺原料药中的含量，必要时进行安全性研究，并需要根据原料药的情况调整其复测期，无论其是否在制剂中是否超标，原料药的稳定性同样需要重视。

 

IND相关问题

问题1:原料药中COA，化合物的分子量要求小数点几位（2,3,4,5），有标准规定吗?

答：常见写两位，供参考。

问题2:质量标准的药典格式，有关物质方法需要写明进样空白溶液吗？药检所复核有关物质方法，会进样空白溶液吗?

答：这种一般会规定在SOP里面，不会规定在药典格式质量标准中。药检所复核标准每次必进空白溶液，无论是含量还是有关物质。但是我们是没有把进样空白溶液写到质量标准里（也不扣空白计算），如果扣空白计算，应该写到标准里。

问题3:一个原料药合成工艺中用到了氨水，那么问题是原料药成品中需要控制氨的含量吗？这个限度怎么制定呢？依据是什么？

答：纯化水是药典委员会制定的标准，考虑到用量大，可能会有富集作用，加上氨易溶于水，所以纯化水里面限度定的低.原料药里面没见过有控制的，原料药里面杂质限度最基本的制定策略，就是PDE/Daily dosage，氨本身就是人体代谢产物，沸点也很低，不需要控制吧，就算按照三类溶剂5000ppm，从理化角度分析，正常烘干下来含量都很低.

问题4:原料药工艺上游用到了丁二酸酐，也是构成API的一个结构片段，但是占比较小（10%），由于丁二酸酐属于大宗化工物料，是否可以不被指定为起始物料控制而作为普通试剂控制？

答：不管是不是定义为起始物料，都需要研究杂质。是否定义为起始物料，可参考ICHQ11的几条原则。

问题5:做单晶衍射需要多少样品啊，可以判断未知杂质的结构吗？

答：需要的量不多，几毫克到10几毫克就行，主要是要养好单晶。单晶结构可以解出结构和绝对构型。

问题6:粒径测试时，出现前面那个峰可能的原因有哪些？

答：1、物料本身原因（比如气流粉碎物料，把尾气袋物料也一起回收了）

2、检测方法问题（比如干法测试，进料气压过大，对样品造成粉碎）

3、操作问题（比如湿法测试没有清理干净）

4、设备故障（比如激光散射区域污染）

问题7:请教一下各位老师个问题：半合成发酵类的原料药需要控制内毒素吗？该原料药用于滴眼液的？

答：原则上质量标准中不用，除非滴眼液也用于手术创伤中吧。但有时候CDE发补希望你们在工艺后段监测以下内毒素。主要是考虑你们的纯化精制工艺是否可以有效的去处来自发酵产品中的杂质。

问题8:原本工艺36个月是稳定的，在原料药工艺优化后预计效期内会有杂质超标，但制剂产品质量是好的。这种情况，在临床开展过程中，可以继续开展临床不？

答：这个风险需要企业自己承担了。说明原料药的质量不稳定。你主动报告给CDE，CDE肯定是要求企业回来优化，确保产品质量稳定。如果不报告，那企业需要承担风险。

问题9:临床期间方案变更沟通交流属于几类沟通呀？

答：sponsor可以按照2类报沟通交流，但实际上是不是就按照3类走了。也可以直接补充申请。

问题10:新药研究过程中对杂质的分析方法进行了变更，需要使用新方法对前期代表性批次进行分析，那么请问①新方法的检测结果与原结果相差多少算新旧方法一致无差异？②若新方法对过去批次杂质检出量更多，一般需要进行哪些额外的研究呢？

答：① 一般采用等效性检验，评价分析方法差异足够小，可接受。差异一般在0.05-0.1%②检出量更多需要调查原因，对比注意变化参数。需要注意分析方法对比不仅仅是结果，还要杂质检出种类。

问题11:辅料企业不用申请药品生产许可证吧？然后生产条件是不是不用必须符合GMP要求？

答：许可证不用申请，GMP是最基本的要求。

问题12:直接采购用植物提取物，然后做一步反应加精制，申报可行吗？

答：有的可以，有的则考虑更多。

 

NDA相关问题

问题13:我们是API申请人，临床阶段资料都是制剂方提交的，现在上市申请需要我们API方递交原料药登记资料，不清楚这个通用名核准章节，我们需要交什么资料?

答：原料药申请人需要递交与制剂申请人一样的材料，药典委官网搜“关于发布药品通用名称核准工作程序和报送资料要求的通告”，可以参考一下。

问题14:如果在NDA审评期间，想增加商品名，走什么申请方式？

答：跟主审沟通后，打了个公文上去。

问题15:国内注册关于稳定性研究，有没有这么一条经验：25℃加速6个月不合格，5℃长期时24个月大概率不合格。如果提交了5℃长期24个月的合格数据，审评老师会不会有疑问？

答：2~8℃长期24个月没什么问题，但是要注意发补可能要求更多项目被订入稳定性考察。仿制药如果稳定性或者贮藏条件低于原研（参比）是几乎不可能获批的。

问题16:API的关键起始原料，想由外购变更成自产，工艺和标准一模一样，仍想作为起始原料管理，这样官方同意变更吗？申报时供应商审计资料，如何体现？

答：变更起始原料的供应商 合成路线不变 质量不降低 微小变更，参考上市后变更要求进行研究。

问题17:上市申请已受理在审评，生产场地为A，现在想增加一个生产场地B，可以报补充申请吗？

答：撤回重新报，或者等批了上市再报。

问题18:请问涉及安全性变更的说明书，在补充申请批准下来，说明书立即实施 ，市场老说明书的库存用不了，这种怎么衔接？

答：报废不再使有。

问题19:我有个补充申请要改说明书的内容，CDE以没有生产许可范围拒收，但是我找不到依据，这种情况如何处理呢？  

答：没范围就不能生产，上市许可是有要求。

问题20:请教一下老师们，注册抽样可以从留样室里面的留样抽吗？

答：一般抽具有代表性样品，需要老师选择权，留样的样品量不支持抽样。

 

 

来源：文亮频道

关键词： 原料药稳定性