2.2 生产工艺开发

应根据口崩片特性，基于已有的生产经验、文献及参比制剂公开信息，参考 ICH Q8 等技术指导原则，选择合适制备工艺，并选择合理的考察指标对工艺进行全面的研究和验证，最终得到持续稳定的生产工艺。

口崩片的性能取决于其制备中使用的技术［2］。《中国药典》2020 年版( 四部) 0101 片剂通则介绍了口崩片可采用直接压片和冷冻干燥法制备。基于审评情况来看，口崩片注册工艺较多采用湿法制粒压片和干法制粒压片技术。压片型口崩片的生产流程同普通片剂基本一致，一般包括配料、制粒、混合、压片和包装等工序，其中混合和压片工序是口崩片生产的关键步骤。混合工艺应关注混合物料的流动性和可压性，需要对混合步骤的仪器设备选择、加料顺序、混合时间、混合速度、取样点数量与位置进行研究。对于小规格制剂等混合均匀性风险较高的产品，应根据工艺开发、工艺验证等积累的数据确定商业化生产混合均匀度样品的取样方式及混合均匀度控制标准。混合均匀度研究可参考《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》［16］进行研究。压片工序工艺参数关注点与普通片剂基本一致。

冻干型口崩片是一种采用冷冻干燥工艺通过低压升华快速除去水分，获得疏松多孔的骨架结构，可快速崩解的速释制剂。冻干型口崩片工艺流程一般包括药液制备、药液灌装、速冻( 预冻) 、冷冻干燥和包装等步骤。冻干型口崩片在冻干前如为混悬状态存在，建议结合工艺研究及工艺验证情况，制定控制措施确保各工艺阶段物料混合均一及成品含量均匀度符合要求。速冻工序需要较低温度时常采用液氮作冷却剂，可实现快速冷冻制剂。冷冻干燥工序是冻干型口崩片生产的关键步骤，需要重点关注冷冻干燥阶段速冻温度和时间、冻干工艺参数等，以及冻干的装载量和装载方式。

2.3 质量研究与质量控制 

口崩片的关键质量属性通常包括但不限于性状、崩解时限、硬度、脆碎度、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质、水分、微生物限度等，可按照化学药品质量控制相关指导原则开展研究。

2.3.1 崩解时限和溶出度

崩解时限和溶出度作为口崩片的关键质量属性，在处方工艺开发、质量研究和稳定性研究都应该予以足够重视。《中国药典》2020 年版( 四部) 0101 片剂通则介绍了口崩片除冷冻干燥法制备的口崩片外，口崩片应进行崩解时限检查［《中国药典》2020 年版( 四部) 通则 0921］。对于难溶性原料药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查［《中国药典》2020 年版( 四部) 通则 0931］，溶出度检查仪器与方法与片剂一致。对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查［《中国药典》2020 年版( 四部) 通则 0931］。

表 2 和表 3 汇总了各国药典崩解时限测定方法和崩解仪器，《美国药典》和《英国药典》测定方法和崩解仪器基本一致，崩解仪包含一个吊篮和 1 L 烧杯，吊篮由 6 根开放式透明管组成，升降的金属支架上下移动距离为( 55±2) mm，往返频率 30 ～ 32 次/min。《中国药典》崩解仪器主要结构为一能升降的支架与下端镶有筛网的不锈钢管，升降的支架上下移动距离为 9～11 mm，往返频为 30 次/min。

▲表2-国内外药典崩解试验分析方法及限度要求

▲表3-国内外药典崩解试验仪器结构

FDA 口崩片指导原则中介绍采用《美国药典》＜701＞崩解时限方法或替代方法测定崩解时限，限度约为 30 s 或者更少。《欧洲药典》规定口崩片在水中崩解时限为 3 min，《中国药典》规定口崩片在水中的崩解时限不超过 60 s。目前《中国药典》仅收载了阿立哌唑口崩片、利培酮口崩片，均未控制崩解时限。《美国药典》收载部分口崩片的崩解时限汇总如表 4，基本不超过 60 s。基于国内外已批准上市产品崩解时限以及《中国药典》规定，建议申请人制定质量标准中崩解时限不超过 60 s。

▲表4-美国批准上市口崩片崩解时限

国家药品监督管理局药品审评中心于 2023 年 12月在信息公开仿制药共性问题中解答了“枸橼酸西地那非口崩片崩解时限研究需要关注哪些问题”，内容为“对于口崩片，崩解时限是关键质量属性”。现版《中国药典》收载了专用于口崩片崩解时限检查的装置，该装置为《中国药典》所特有。枸橼酸西地那非口崩片收载于《英国药典》，采用普通崩解时限装置进行崩解时限研究。在进行仿制药崩解时限研究时，建议首选《中国药典》口崩片崩解时限专用装置进行仿制药与参比制剂对比研究，应符合《中国药典》附录规定限度。如采用普通崩解时限装置进行崩解时限检查，建议同时采用两种装置进行仿制药与参比制剂对比研究，详细记录崩解时间及现象，说明不采用《中国药典》口崩片专用崩解时限装置的依据，并拟订合理限度”［18］。基于审评经验，对于其他口崩片产品也可参照上述答复进行崩解时限研究。申报资料中应明确仪器装置、崩解介质、温度、体积、崩解现象、限度要求等。此外，建议产品开发时建立合适的体外试验来模拟口崩片在口腔内给药实际情况，参考同类产品及文献研究方法，采用少量溶剂建立崩解时限检查方法，拟定合理控制限度。检查方法可为动态崩解测定法或静态崩解测定法，少量溶剂可选择如水、人工唾液等，根据产品特性开发出合理的崩解时限的方法，关注方法体内外相关性，如采用将口崩片放入崩解篮再放入少量溶剂中; 将口崩片直接放入少量溶剂的试管和烧杯中; 设计装置考察口崩片在少量溶剂情况下能否通过筛网等方法。静态方法开发过程中关注少量溶剂体积和温度的选择，动态方法还要关注转速等，为了建立可行的方法，必要时可同时设计几个试验进行比较，仿制药开发时建议与参比制剂进行对比研究。

对于溶出度，应基于原料药的理化性质以及制剂特性，参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》等技术要求，研究建立溶出行为考察和溶出度检查方法，并对方法的区分力进行考察，制定合理的溶出度控制限度。

2.3.2  脆碎度

口崩片通常应进行脆碎度检查，可采用《中国药典》片剂脆碎度检查法＜0923＞。考虑到冷冻干燥法制备的口崩片特殊性，可不进行脆碎度检查。在脆碎度检查时，对易吸潮的产品，操作时应注意防止吸湿( 通常控制相对湿度小于 40%) 。

2.3.3 其他

对于口崩片其他关键质量属性，如含量、含量均匀度、有关物质、硬度、残留溶剂、水分、微生物限度等，建议参照相关技术要求开展研究。

仿制药应与参比制剂进行全面的质量对比研究，且质量不低于参比制剂。存在功能性刻痕的口崩片需参照《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则》［17］进行研究，在质量标准性状项下需要增加刻痕描述。

除常规理化特性对比外，药学开发及临床期间应关注口感( 包括砂砾感) 等数据的收集。

2.4 稳定性和包装

按照 ICH Q1、《化学药物( 原料药和制剂) 稳定性研究技术指导原则( 修订) 》［19］等开展口崩片稳定性研究。稳定性考察指标应包括脆碎度、水分、溶出度、崩解时限等口崩片特性指标。对于多剂量包装的产品，应结合临床使用情况、参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。仿制药的稳定性结果应不低于参比制剂。口崩片包装形式和普通片剂基本一致，对易吸湿口崩片，应选择密封性和防水性较好的包装材料，包装内也可添加干燥剂，如硫酸瑞美吉泮口崩片包装采用聚氯乙烯/聚酰胺/铝/聚酰胺/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，并用可剥离铝箔密封;阿立哌唑口崩片内包装为铝泡罩包装。

3.结语

口崩片与传统口服普通片剂相比，具有服用方便、在口腔内迅速崩解或溶解等优势，有助于改善患者用药依从性，对儿童和老年等吞咽困难患者来说是一种较为理想的选择。本文汇总梳理国内外药典标准及指导原则，结合审评工作，重点对口崩片处方开发、生产工艺开发、质量研究与质量控制、稳定性和包装等方面药学关注点进行介绍。申请人在开发口崩片时应结合剂型特点、临床需求、参比制剂信息等综合考虑立题合理性，研发出更多高质量口崩片产品。希望通过上述介绍，能够有助于口崩片类产品的开发，满足特定患者的用药需求。