前段时间有个客户提出了这样一个问题“我们原料药生产工艺中使用了盐酸，产品中有没有做HCl的残留溶剂研究？”不知道大家对此是怎么看的。我们还是先按惯例把残留溶剂的相关知识讲一下，然后在文章最后我们来回答这个问题。

 

1、残留溶剂的定义

 

ICH Q3C中的描述：Residual solvents in pharmaceuticals are defined here as organic volatile chemicals that are used or produced in the manufacture of drug substances or excipients, or in the preparation of drug products.

 

残留溶剂是指原辅料和药品生产过程中所使用的或产生的有机挥发性物质。

 

从定义中我们了解到残留溶剂对应的都是有机挥发性物质，因此所有的无机溶剂（如水、盐酸、硫酸等）都不属于残留溶剂等研究范围。

 

2、残留溶剂的来源

 

结合残留溶剂的定义，我们可以知道残留溶剂的主要来源包括：

 

 

3、残留溶剂的分类和控制策略：

 

残留溶剂的分类通常都是参照ICH Q3C分为三大类，具体如下：

 

 

1）第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。 如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

2）第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用。

 

考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议在研发阶段对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以便研发人员全面掌握产品质量情况 。

 

通常，如果多批中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留，那么其残留量检查可不订入质量标准；如果检测结果提示某有机溶剂仍有残留，那么质量标准中需要保留或增加其残留量检查。

3）第三类溶剂是 GMP 或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为 0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

 

不过同样的与二类溶剂一样，考虑到实验室规模产品的研究结果有时并不能完全代表将来中试或工业化生产规模产品的质量，建议根据中试和工业化生产规 模产品的检测情况进一步修订质量标准，形成最终的注册标准。

 

另外，其他一些常用的有机溶剂（未包含在前面三类中）在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。这些溶剂我们建议研发人员根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。

因此，概括来说残留溶剂研究的基本策略是：

 

避免使用1类溶剂，用了就必须研究。

 

2类溶剂使用后建议研究，且越靠近终产品步骤的风险越大。

 

3类溶剂则主要针对终产品在精制过程中使用的溶剂进行残留量研究。

 

4）残留溶剂的检测方法

 

残留溶剂最常用的方法为气相色谱法。我们简单说下气相色谱进行残留溶剂测定时的一些考虑点：

 

1）进样方式

 

沸点低的溶剂建议采用顶空进样法

 

沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法

 

当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法

 

2）样品配制

 

对于固体原料药而言，

 

如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。

 

如采用顶空进样法，通常以水作溶剂；当药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂，但不能使用盐酸溶液或氨水；对于非水溶性药物，可采用合适的溶剂，如 N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等为溶剂。

 

需要注意的是：

 

1）不管采用何种进样法，所选择的溶剂应能够尽量同时溶解样品和待检残留溶剂，所选择的溶剂自身及其杂质不干扰待检残留溶剂的测定，所选择的溶剂应能使样品和待检残留溶剂保持相对稳定。

 

2）当仅有三类溶剂存在时，也可以采用非专属的方法如干燥失重来测定。同时部分酸碱性溶剂（如乙酸、N-甲基吡咯烷酮）也可采用离子色谱法进行检测。

 

5）残留溶剂的限度计算

 

残留溶剂的限度计算通常都是使用允许日接触量(Permitted Daily Exposure, PDE)来计算。它是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为 mg/day。

 

残留溶剂的限度有两种表示方法：浓度限度和绝对限度

 

1）浓度限度，即默认药品的最大日剂量为10g，使用PDE公式计算出来的浓度限度。

 

 

2）绝对限度，即药品中各组分的残留总量加起来不超过PDE值。

 

PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以 PDE 值来计算是很精确的。

 

 

上图中我们可以看到，该制剂由原料药和两个辅料组成，其中只有辅料1是满足PDE限度浓度要求的，其他均超出410ppm的要求。但是将各组分中乙腈的量计算出来并相加后发现乙腈的残留总量为3.64mg（小于4.1mg）是符合PDE要求的，因此也是合格的。

 

因此，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE 值比较，如符合限量要求则也属可行。

 

但对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过 10g， 就无需进一步计算。由于大多数药物的日摄入量不会超过 10g(包括活性成分和辅料)，浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。

 

6）其他注意事项

 

合成工艺中若使用了“甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、甲苯、二甲苯、正己烷等”，应结合合成工艺和多批样品的溶剂检测结果进行“苯”的评估研究。若均未检出，则可不定入标准。

 

在进行检测时，有时可能会出现一些未知的色谱峰，建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究，并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的，建议可参考对未知杂质限量控制的方法，控制未知有机挥发物的总限度。

 

由于目前国内各个公司对中间体的控制尚不完善，所以较多时候残留溶剂是简单粗暴的在终产品中进行研究和控制。这一方面导致最终产品中研究的残留溶剂种类过多，方法开发难度大；另一方面由于缺少中间体的过程跟踪和控制，产品质量风险也比较大。因此我们更建议通过控制中间体中的第一、二类有机溶剂残留量，将过程控制和终点控制结合起来控制终产品质量的方法。这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品。

 

文章最后咱们再来回答刚开始的那个问题：盐酸是否要在原料药中进行残留溶剂的研究？（该问题仅针对某特定原料药，并非适用所有情况）

 

首先，我们需要指出的是客户提出的问题是错误的，盐酸是无机溶剂，不属于残留溶剂的研究范围。

 

其次，所有影响原料药纯度和含量的物质都可定义为杂质，都需要进行适当的评估和控制。我们的原料药并非盐酸盐形式，因此盐酸的残留是需要评估和控制的。

 

由于产品是口服固体制剂，盐酸是人体胃液的主要组成部分，因此产品中盐酸的残留量可适当放宽，按一般杂质控制（0.1%或更低）即可。

 

对于盐酸的检测，我们通常可以通过其阴离子（氯离子）来间接反映其残留水平。考虑到检测方法的快速便捷，我们采用了药典通则中的氯化物检查法（限度法）来控制。

 

综上，现行质量标准中的氯化物检测项可用于评估和控制产品中的盐酸残留，无需再进行额外的研究。

来源：Internet

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