本期话题我们来说一说原料药的多晶型研究。首先就是咱们为什么要做药物晶型研究呢？我们可以从两个方面来回答。

第一、作为近些年国内做仿制药的一个热门方向，晶型研究的目的为了使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。所以它的首要目的当然是为了质量。

第二、再从药物专利类型来看，产品专利中包括了化合物专利、晶型专利、制剂专利和药物组合物/复方制剂专利。药物专利的意义在于构筑申请单位的技术壁垒。如果原料药有多晶型且非常重要，那么原研厂家一定会申请专利，构建化合物专利之后的另一道防线。所以它的另一个目的在于规避专利或技术保护。

 

一、基本介绍

1、晶型与晶形

晶型，就是指晶体的类型。借用X-射线看到晶体微观结构，从而将晶体区分成各种结构类型，所以晶型是晶体在分子层面的结构分类。

晶形，则是指晶体的形状或结晶形态（也叫晶癖）。它是人们可以用眼睛看到晶体的宏观结构，如针状结晶、片状结晶等。

因此实际上，绝大多数的地方我们所说的晶型都是指"晶型"，而非"晶形"。

 

2、药物多晶型

固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。

晶态物质（也叫晶体）是指组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。

非晶态物质（也叫无定形）则是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。

另外，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，由于样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键， 当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。这类则被称为溶剂合物（或水合物）。

 

我们药物多晶型研究中，包括晶体状态和无定形状态，也包括溶剂化物和水合物。

 

二、多晶型的特点和影响

一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。

 

1）对溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影响

一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，此项差异就可能会对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在影响。

当然具体是否会影响还与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶剂度、肠的渗透性。生物药学分类系统（BCS）为原料药多晶型相关的注册决定提供了一个有用的科学框架。

 

2） 对药物制剂生产的影响

原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和药物制剂的生产。

生产过程中的许多操作，如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片，都有可能引起原料药多晶型的相变。环境因素（如温度和湿度）也会导致多形态的改变。改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度有关。

 

3） 对稳定性的影响

多晶型可具有不同的物理和化学（反应性）特性。在研发时，我们通常会选择一个原料药最稳定的热动力学形态，因为他转变为其他多晶型的可能性最低，并具有最佳的化学稳定性。

但是，由于其他一些原因（如提高生物利用度）也可能会选择亚稳态，但必须证明仿制药具有足够的稳定性。

 

三、多晶型研究的内容

根据多晶型研究指导原则，主要是两个方面：

1）原料药多晶型的种类、重点晶型的制备、表征及理化性质研究、还有稳定性研究。主要考察晶型的溶解性、吸湿性、颗粒形状/大小、熔点、DSC、XRD和红外。

2）多晶型对制剂工艺和疗效等可能产生的影响。主要考察：晶型的稳定性、晶型转变。

 

为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，原则上应该力求与被仿制品保持一致。这里面我们分以下几种情况：

1、被仿制药为晶型选择性药物

对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较）。

应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。

应证明“晶型” 在制剂过程中不会发生改变。

 

晶型选择性药物的质量控制: 一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X-射线衍射图谱、有关物质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型” 在制剂过程中不会发生改变的前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优于被仿制制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如溶出度、有关物质检查等。

 

2、申报单位有权选择上市晶型以外的晶型，进行新药申报；其技术要求原则上与全新药物相同 。

为了了解药物的理化性质和药代动力学性质，为药物的质量标准制定、给药途径及剂型的选择提供依据，一般要求进行有限的晶型方面的研究。主要内容如下：

研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目标晶型的制备工艺。

比较各晶型间的有关理化性质的差异。如熔点，热分析，溶解性，稳定性，红外和XRD。

各晶型间的相互转化。

 

3、被仿制药为非晶型选择性药物 ，但有多晶型的研究报道。此类药物已上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型。

原则上认为，在与已上市药品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。

若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异，虽然被仿制品种无晶型的选择性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。

 

4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物

对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑 “晶型” 问题。但对于难溶性的药物，在开发口服固体制剂的过程中，建议注意此问题，应能证明并保证药物晶型的一致性。

 

四、晶型研究的问题

首先第一个问题，对于多晶型研究中我们是否要建立一个晶型标准？个人建议大家应该谨慎。指导原则中也给出了决策树。

1、首先应评价建立多晶型质量标准的必要性。

如果原料药所有晶型表观溶解度没有差异或者均为高溶解性，则原料药的不同晶型对生物利用度/生物等效性产生显著影响的可能性较小，因此通常情况下无需在原料药和/或制剂中制订晶型检查项。

2、其次当原料药中至少有一个多晶型具有低溶解性时，应如何来制定质量标准。

 

若药典中收载了晶型检查项，且该项适用于目标晶型的控制，可在原料药质量标准中采用与药典相同的晶型检查项。

若药典没有收载晶型检查项，或该项不适用于目标晶型的控制，则应参考相关文献并在充分研究的基础上制订新的晶型检查项。

3、最后，制剂中晶型检查项的制定如何考虑。

如选择的晶型是热力学最稳定的晶型，或者选择与参比制剂使用相同的晶型，通常情况下无需在制剂质量标准中制订晶型检查项，但如果选择的是亚稳态晶型，由于亚稳态晶型可能在制剂工艺和贮存过程中发生晶型转变，需要进行相关研究并依据研究情况决定是否在制剂质量标准中制订晶型检查项。

 

第二个问题，则是晶型的表征和控制如何实现？

晶型的表征相对比较容易。其中单晶X射线衍射显示出的结构上的非等同性是确认多形态的决定性证据。粉末X射线衍射也可以为多形态的确认提供确凿的证据，其他还包括：显微镜法、热分析法（DSC、TGA）和光谱法（红外、拉曼光谱、固态核磁共振）。

但晶型的控制则是一个难点，当原料药存在多晶型时，自研产品与原研不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这就得定量了，或者说至少得半定量了。由于在这方面个人经验比较缺乏，但是它不同于普通的杂质控制，对于方法的灵敏度和指标的设置都很难。此处期待有经验同伴的分享。

 

第三个问题，与原研晶型不一致可不可以？

虽然，晶型与原研一致是制剂溶出一致的一个保证，但原研的晶型究竟是什么，参比制剂的获取还算简单，但原研的原料药，更多的信息则是来自于原研的专利，实际并不一定能了解到它的核心关键技术。

国外对仿制药晶型的要求并没有那么严苛，因为晶型只是作为原料药的一部分物理性质，不同的晶型可能对溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）有一定的影响，也会对药物制剂生产有一定影响，还会对药物的稳定性有一定影响。多晶型的研究是仿制药研究中不可或缺的一个部分，其目的是为仿制药的制剂研究服务，并不要求仿制药的晶型必须与原研一致。大家也很容易找到一些FDA批准的与原研晶型不一致的品种。

较真的来看，晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多了。

 

文章最后，我们再举一个有意思的例子：

红外，作为药典中大家常见的一个项目，它既可以作为鉴别项，也可以用来进行晶型检查项。那么，大家在标准制定中是否有考虑到多晶型这一点呢？

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎。某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品。但若该药物是非晶型选择性药物，或者对照品与原研的晶型不一致时，那就会出现问题。而USP与EP则不是，当直接测定不一致时，它可以将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥（即排除了晶型的影响）后再比较。

来源：Internet

关键词： 药物多晶型