2025年2月20日，FDA发布了一篇在2024年11月20日的483，是给到国内某制药企业，出有8个发现项：主要是数据完整性和记录管理、质量控制和调查、生产设备和工艺管理、清洁验证和样品采集等。

下面主要针对发现项2进行回顾，并给到调查指南和案例讨论。

OBSERVATION 2：分析测试程序的偏离未调查

（1）在进行清洁样品测试时，未按要求准备和测试参考标准溶液，以验证紫外光谱法（UV）和总有机碳（TOC）的系统适用性和线性。

（2）使用“E值”（紫外消光系数）计算测试结果，而不是按程序要求的线性方程计算。

 

OBSERVATION 2

 

观察项2

 

Deviations from analytical test procedures are not investigated.

 

对偏离分析测试程序的情况未进行调查。

 

Specifically,

 

具体来说

 

A.Your Quality Control Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedures for APIs and intermediates by not preparing and testing reference standard solutions to ensure system suitability and linearity for UV Spectroscopy and TOC prior to testing cleaning test sample solutions. This deficiency is applicable to testing of cleaning samples of all APIs and intermediates using UV Spectrometry and TOC for the U.S. market.

 

A.你们的质量控制部门在原料药和中间体的设备清洁样本（擦拭样和冲洗样）测试过程中，偏离了测试程序。具体表现为，在对清洁测试样品溶液进行测试前，未制备和测试参考标准溶液，以确保紫外光谱法和总有机碳（TOC）分析的系统适用性和线性。这一缺陷适用于所有采用紫外光谱法和 TOC 分析、面向美国市场的原料药和中间体清洁样本的测试。

 

B. Your Quality Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedure by utilizing "E value" (UV extinction coefficient) method to calculate test results instead of linear equation calculation which is required per your analytical cleaning samples test procedures. For example, 

 

B.你们的质量部门在设备清洁样本（擦拭样和冲洗样）测试过程中偏离了测试程序，具体表现为采用“E 值”（紫外消光系数）法来计算测试结果，而非按照你们的清洁样本分析测试程序要求使用线性方程进行计算。例如：

 

Per your Test Procedures QS-C054, and QS-C006 for API(b)(4) and its intermediate for equipment cleaning solution, linear equation calculation should be used to calculate cleaning solution test results by UV Spectroscopy. However, your QC Engineers (Analysts and Reviewers) utilized general procedure SOP QC-048, titled: "API production cleaning solution testing practices" to calculate test results by "E value" calculation. Per your QC Deputy Director, results calculated through "E value" and linear equation would not be the same. 

 

根据你们针对原料药(b)(4)及其中间体的设备清洁溶液的测试程序QS-C054和QS-C006，应使用线性方程计算法，通过紫外光谱法计算清洁溶液的测试结果。然而，你们的质量控制工程师（分析人员和审核人员）却采用了通用程序SOPQC-048，即标题为“原料药生产清洁溶液测试操作规范”的程序，以“E 值”计算法来计算测试结果。据你们的质量控制副主任称，通过“E值”法和线性方程法计算得出的结果并不相同。

 

Moreover, your QC Engineers bypassed(b)(4) testing different concentrations reference standard preparations to establish linearity plot of UV Spectroscopy system prior to testing cleaning samples. In the absence of linearity value, your QC Engineers used E value that was established through linearity plot based on(b)(4) different concentration reference standard during analytical test method validation corresponding to each API several years ago. Thereby, cleaning sample test results calculated for all APIs and intermediates are unreliable due to not establishing UV Spectroscopy performance and linearity to ensure accuracy of UV Spectroscopy measurement. This deficiency is applicable to all APIs and intermediates for the U.S. market.

 

此外，你们的质量控制工程师在测试清洁样本之前，避开(b)(4)不同浓度对照品溶液的制备测试，未能建立紫外光谱系统的线性关系图。由于缺乏线性值，你们的质量控制工程师使用了几年前在对应每种原料药的分析测试方法验证期间，基于（(b)(4)）不同浓度对照品建立线性关系图所确定的 E 值。因此，由于未确定紫外光谱的性能和线性以确保紫外光谱测量的准确性，所有原料药和中间体的清洁样本测试结果都不可靠。这一缺陷适用于所有面向美国市场的原料药和中间体。

 

若在紫外光谱法（UV）和总有机碳（TOC）的系统适用性及线性验证中因未正确准备或测试参考标准溶液出现偏差，可按照以下步骤处理：

 

1. 偏差识别与紧急措施

立即暂停测试活动

停止使用未经有效验证的UV和TOC方法，并对已生成数据的可靠性进行初步评估。

隔离受影响批次

隔离可能涉及的所有产品或样品，防止污染进一步扩散。

2. 偏差调查与根本原因分析

组建跨部门调查组

包括质量管理部门（QA）、实验室（QC）、生产部门等代表。

采用5Why分析法或鱼骨图

示例分析方向：

人为因素： 操作人员是否未接受标准溶液配制培训？是否违反操作规程（如未记录校正过程）？

操作人员是否未接受标准溶液配制培训？是否违反操作规程（如未记录校正过程）？

规程缺陷：SOP中关于参考标准溶液的制备是否描述模糊或遗漏关键步骤？

SOP中关于参考标准溶液的制备是否描述模糊或遗漏关键步骤？

3. 影响评估

产品质量风险

根据《药品生产质量管理规范》（GMP），评估未经验证的系统适用性及线性对测试结果的影响范围（如已放行批次是否需要复测或召回）。

根据《药品生产质量管理规范》（GMP），评估未经验证的系统适用性及线性对测试结果的影响范围（如已放行批次是否需要复测或召回）。

数据完整性判断

若因标准溶液问题导致数据失真，需对相关批次的研究数据作废弃或补充验证处理。

4. 纠正与预防措施（CAPA）

短期纠正措施

重新制备并验证参考标准溶液，完成UV和TOC的系统适用性及线性验证。

对已测试样品进行复测，确保数据可靠性。

长期预防措施

修订SOP：明确参考标准溶液配制和测试的详细步骤，增加双人复核机制

明确参考标准溶液配制和测试的详细步骤，增加双人复核机制

强化培训： 针对人员操作规范与法规要求进行再培训，并进行实操考核

针对人员操作规范与法规要求进行再培训，并进行实操考核。

引入自动化系统：减少人工操作失误（如采用电子化记录仪器或防错设计）。

减少人工操作失误（如采用电子化记录仪器或防错设计）。

5. 效果追踪与偏差关闭

监控CAPA执行： 相关措施需在一定时限内完成，未及时执行需经QA批准延期。

相关措施需在一定时限内完成，未及时执行需经QA批准延期。

闭环确认：完成复测、数据修正及流程优化后，质量负责人审核批准关闭偏差。

完成复测、数据修正及流程优化后，质量负责人审核批准关闭偏差。

来源：文亮频道

关键词： 系统适用性偏差