生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，采用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，可分为预防用生物制品、治疗用生物制品以及按生物制品管理的体外诊断试剂，包括生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等[1]。随着生物制药技术尤其是重组技术等新技术的发展，生物制品的市场规模在全球范围内均呈现持续增长的趋势[2]。生物制品生产已成为关系国计民生、国家安全的战略性新兴产业，其创新发展是健康中国建设的重要内容[3]。

生物制品源自活体生物，生产工艺复杂且周期较长。由于原料和辅料来源多样，且产品组分无法进行严格的终端理化处理，使得外源因子，尤其是潜在的病毒和微生物污染，成为质量控制中的重大挑战[4]。生物制品作为高风险医药产品，其质量控制直接关系到药品规范生产、药品质量以及临床使用的安全性和有效性。药品生产质量管理规范（GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP）对生物制品的质量控制已进行明确要求[5]，同时《中国药典》三部（2020版）相关标准也在持续提高[1]，而质量控制实验室作为企业质量体系的核心单元，承担着从原材料入厂至成品放行的全流程质量把控职责，需要关注其在运行过程中的不足和改进方向。本文基于近年生物制品行业监管检查的实践经验，系统梳理了质量控制实验室的核查要素和典型缺陷，旨在为监管机构开展针对性检查提供方向，为生物制药企业构建符合法规要求的质量管理体系提供参考。同时，重点剖析实验室布局设计、检验方法验证、数据完整性管理等关键环节的合规性要求，并通过对典型缺陷案例的深入分析，阐明当前行业存在的共性问题和改进方向。

1.质量控制检查要点

根据我国 GMP 对质量控制的相关规定，结合欧盟无菌附录关于质量控制的要求[6]，概述总体的原则和技术要求。

合理的实验室布局既是提高检测效率与数据可靠性的基础要素，也是构建完整质量控制链的基石性架构，对生物制品生命周期管理的安全风险防控与法规符合性具有决定性作用。应重点关注：① 质量控制实验室与生产区分开，以避免混淆和交叉污染。实验室设计应满足其预定用途，并提供足够空间用于样品的处理、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存；② 细胞、微生物和分子生物学实验室应完全分开，以防止相互干扰。微生物实验室和分子生物学实验室应根据相关要求进行功能区域的分隔。水分室和高温室应单独设立。在必要时，应设置专门的仪器室，以保护灵敏度高的仪器，如质谱和毛细管电泳等，免受静电、振动、潮湿等外界因素的干扰；③ 对于有生物安全等级要求的实验室，应经过卫生相关部门的许可或备案。血液制品的血源检测实验室应按照特殊要求单独设置，以确保实验的准确性和安全性。

生物制品的取样与留样是其质量控制的关键环节，可确保在需要时能够进行有效的质量检查和检验，保障产品质量的可追溯性和稳定性。应重点关注：① 企业应制定书面的取样规程，涵盖物料、中间产品、中间过程控制和成品的取样，包括留样的取样。取样操作应使用适当的设备和工具，并严格按照规程进行，以确保取样的准确性和代表性；② 企业还应建立规程，明确规定的使用、留样量和留样保存时间。物料和最终包装的成品应留有足够的样品，以备必要时进行检查或检验。除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同，以确保样品的代表性；③ 留样仅在有特殊目的时才能使用，如调查或处理投诉，使用前需获得质量管理部门负责人的批准。成品留样应定期观察，以确认产品在货架期内的外观符合要求。

药品检验是质量控制系统的重要一环，检验结果会直接影响企业对物料和产品质量状态的认识及放行决策。应重点关注：① 企业应建立书面检验管理流程，确保检验操作、记录和报告的规范性。检验操作严格按照规定执行，确保检验结果的准确性和可靠性；② 检验过程中应严格注意人、机、料、法、环各环节的规范性。人员应经过培训和考核，具备相应的检验能力。仪器应经过确认和校准，并在校准有效期内使用，以保证检验结果的准确性和可靠性。实验过程中的试剂、试液、标准物质应符合要求并能溯源，以确保检验结果的可追溯性和可靠性。检验方法和质量标准应是经注册批准的现行文本，检验操作规程的内容与经确认或验证的检验方法一致，以确保检验结果的准确性和可靠性。实验过程中必要的环境温湿度应符合要求，以保证实验条件的稳定性和一致性；③ 《中国药典》三部（2020版）规定生物制品所用原材料和辅料的质量控制应符合生物制品生产用原材料及辅料质量控制通则相关规定，以保证实验条件的稳定性和一致性。根据原材料和辅料的来源、生产以及对药品潜在的毒性和外源因子污染风险等，将药品生产原材料和辅料分别按风险等级从低到高分为4个等级进行管理，以保证实验条件的准确性和可靠性。

标准品、对照品是指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具，是测量药品质量的基准。应重点关注：① 参比品、标准品或对照品应有明确的标识，确保其信息完整和可追溯。生物制品参比品需充分表征，建立两级参比品，并进行稳定性和趋势分析，主要用于放行和稳定性检测；② 企业如需自制其他工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准及操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应有相应的记录。

检验原始记录是实验过程中所有数据和观察结果的完整记录，以确保数据的完整性和准确性。原始记录包括电子和纸质记录，电子和纸质记录并存的情况，应明确基准记录的形式，应重点关注：① 原始记录直接记载在规定的记录文件上，不得通过非受控的载体转抄或转录；② 电子记录的时间与系统时间的真实性、准确性与一致性；③ 电子记录数据应能够阅读和打印；④ 数据应定期备份，并且备份和恢复流程应经过验证；⑤ 数据备份和删除应有相应的记录，确保可追溯性；⑥ 经人工输入由应用软件处理获得的电子数据，应防止软件功能与设置被随意更改。

委托检验需要以有效的委托检验合同或质量协议为基础，明确界定检验内容和双方的责任，应重点关注：① 委托检验应有明确的合同或质量协议，详细规定检验内容和双方责任；② 委托检验合同应由企业质量部负责人或相关负责人批准，确保合同的合法性和有效性；③ 受托方实验室不得进行合同外、未经批准的变更。任何主要和关键的变更，受托方应及时通知委托方，并在获得委托方同意后方可实施。

微生物实验室在生物制品的生产、质量控制、研发和法规遵循等方面发挥关键作用，以确保生物制品的安全性、有效性和合规性。应重点关注：① 实验室应有明显的生物安全标识和区域标识，未经许可的人员不得进入实验室，以防止污染；②人流与物流分开，避免交叉污染，菌种处理、微生物鉴定和阳性对照室等带菌房间与洁净间完全分离，洗涤、烘干、灭菌室应设有污染区和洁净区；③ 所有设备应定期检定或校准，并在确认合格后使用。易污染的设备应定期进行消毒和杀菌。灭菌锅应使用生物指示剂进行灭菌效力的确认；④ 实验室应建立菌种管理的程序文件和记录，涵盖菌种的进出、收集、保藏、确认试验、传代、使用以及销毁等全过程，并保存相应记录。菌种应定期转种传代，并进行纯度、特性等关键指标的确认；⑤ 每批次培养基应进行适用性检查，培养基的灭菌、使用和储存应按照说明书或经验证的条件进行。培养基应标明开瓶日期和有效期，对灭菌后的培养基应进行有效期确认。

确保企业的OOS管理流程科学、规范，能够及时识别和处理超出标准范围的数据，有效防止类似问题的再次发生，保障产品质量和生产过程的稳定性。应重点关注：① 核查企业相关标准化程序（SOP）中是否对OOS有明确、可操作的定义，并评价SOP中是否对相关超标和超趋数据进行了合理分类，确保不同类型的OOS能够正确识别和处理；② 结合企业的台账记录，评估企业是否能够有效识别存在的问题，确保所有OOS事件均被记录和跟踪；③ 核查企业是否建立OOS调查的SOP、程序和相关记录，抽查企业实施的OOS调查事例是否按照相关SOP和程序进行，评估调查过程是否充分、合理，查看调查记录是否全面、可追溯；④ 核查企业OOS调查的原因是否合理、恰当，是否对根本原因进行了趋势分析，并采取纠正预防措施，有效防止类似OOS再次发生。

数据可靠性已成为全球药品监管机构重点关注的领域，确保数据的真实、准确、完整和可追溯性是关键。应重点关注：① 检查是否存在多次实验的情况，确保所有实验数据均被记录和报告，未选择性使用数据，关注是否有异常情况未被记录和报告，确保所有异常数据均能被及时发现和处理；② 检查计算机化分析仪器的系统验证、权限与分级管理、具有管理员权限人员所属部门、密码控制策略、电脑时间及时区锁定情况、时间修改现象、数据输入方式、审计追踪功能等；③ 关注手动积分的管理规定、操作的合理性、积分参数与积分方法修改的规定及其合理性；④ 检查稳定性试验的日期记录，确保无修改日期补做试验的情况，保证试验数据的真实性和可靠性。

2.质量控制缺陷分析

实验室布局及管理问题对生物制品质量控制的影响是多方面的，不仅会影响实验结果的准确性和可靠性，还可能带来生物安全风险，进而影响产品的质量和安全。现场检查涉及的实验室布局及管理相关问题主要集中在交叉污染、生物安全措施和管理规范等方面：① 多个实验室区域未进行有效功能区域隔离，导致交叉污染的风险较高；② 部分操作未按生物安全要求进行，存在潜在的生物安全风险，可能对人员和环境造成威胁，如中间产品处理不当、支原体检查与细胞培养共用设备和破伤风毒素处理不当等；③ 样品和菌种的存放、人员进出管理、废弃物处理等方面存在不规范现象，可能导致样品的混淆、实验室环境的污染和病原体传播。

实验室文件的规范性和完整性对确保生物制品的质量至关重要。通过完善质量标准和规范检验记录，可有效提升数据的准确性和可追溯性，确保产品的安全性和有效性，同时满足法规要求，降低合规性风险。现场检查涉及的实验室文件相关问题主要集中在质量标准和原始记录等方面：① 部分企业在生物制品制备过程中存在关键检查项目缺失（如细菌内毒素、微生物限度和外源因子等）或不符合药典要求[7]的问题；② 企业关于原始数据存在不规范问题，主要包括原始记录的不完整和不准确，如鉴别试验未注明对照品的来源，微生物相关试验未注明标准菌株来源和菌株号信息等。

物料管理在生物制品生产中是确保产品质量的核心环节。完善的物料管理体系通过闭环控制，从源头规避质量风险，是保障生物制品安全有效的基础。现场检查涉及的物料管理相关问题主要集中在物料的控制标准、验收、留样管理及检定菌管理等方面：① 企业对生物制品原料的管理存在不足，缺乏必要的控制标准；，如对支原体培养基未进行灵敏度测试，生物材料未基于风险建立外源因子控制标准，氯化钠等原材料未基于风险建立安全性控制标准② 地高辛标记检测试剂盒、宿主细胞蛋白（host cell proteins，HCPs）检测试剂盒、乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒在使用前未进行验收；未制定牛血清白蛋白残留量和红霉素残留量检验所需特殊试剂盒的验收规定；③ 佐剂按中间产品留样至产品放行，未按辅料进行留样管理，将实验室关键试剂作为非放行物料管理；④检定菌管理规程未对所购买的商业化菌种冻干物的保存与使用进行规定。

方法学验证在生物制品质量控制中具有不可替代的核心作用，是提升生物制品质量控制水平的关键路径。现场检查涉及的问题主要集中在产品检测方法的验证、病毒灭活验证、蛋白质含量方法专属性验证及加标回收等方面：① 产品检测方法未进行方法学验证；② 方法学验证项目不全、验证未涵盖实际样本基质。③病毒灭活验证未开展分析方法验证；④蛋白质含量方法专属性验证缺少对纯化前待测品中可能含有的菌体、发酵其他杂质（如糖、核酸等）对检测结果影响的验证内容；⑤加标回收采用试剂盒“标准品”测定，未采用国家标准品进行加标。

OOS在生物制品质量控制中具有关键作用，其有效管理直接关系到产品质量、患者安全和法规合规性。现场检查涉及的问题主要集中在OOS的记录与处理、调查评估、纠正预防措施（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）、人员培训及异常数据管理等方面：① 验证测试结果超标均作为验证偏差进行记录与处理，警戒限和纠偏限未制定，与历史数据差距较大或获得意想不到的结果也作为异常数据管理；②调查评估不充分、调查未启动、未采取CAPA／CAPA措施有效性不足、调查记录存在不足等，人员培训不足，不能有效区分、识别OOS、超出趋势结果（out of trend，OOT）、异常数据（abnormal data，AD）；③OOS 调查后需启动偏差调查的情况，未关联相应偏差；④血浆检测未纳入实验室 OOS、OOT 管理；⑤异常情况记录不足和审计追踪日志管理不足。

委托检验能够实现质量管控与经济效益的双重提升。现场检查涉及的问题主要集中在委托检验的现场审计、资质评估、合同管理及结果评估等方面：①委托检验未按合同实验室管理SOP对该检测机构进行现场审计；②部分项目委托检验单位无相关资质，企业未对该委托外部机构检验结果进行评估；③质粒、慢病毒载体全序列测序委托外部机构进行检测，合同未包含扩增质量较差的序列的拼接处理方式，也未对测序结果序列的拼接主体（外部委托单位或本公司）进行明确规定。

稳定性考察是生物制品质量控制的核心环节，其科学性与严谨性直接关系到产品安全性、有效性及法规符合性。现场检查涉及的问题主要集中在稳定性考察方案、考察内容、异常结果和趋势分析等方面：①缺少稳定性考察方案，现有方案仅规定考察项目，缺乏结果可接受程度、显著差异判定方法标准及异常趋势的处理等规定；②稳定性考察选择批次不合理，如涉及变更、偏差批次未考察，未将原液纳入持续性稳定性考察内，减少持续稳定性考察的有效性和安全性项目检验频次；③企业未分析异常结果，对下降趋势未设置，未汇总历史数据，且未对批间一致性进行评估；④《稳定性考察管理规程》参照《中国药典》三部（2020版）《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》（9001）制定，未针对生物制品特点参照《中国药典》三部（2020版）《生物制品稳定性试验指导原则》（9402）制定方案，如未考虑原液（液体制剂）与密闭系统的相互作用，《稳定性考察管理规程》缺少数据评估和趋势分析的相关要求和方法。

种子库作为生物制品生产的起始物料，其质量控制直接影响最终产品的安全性、有效性及批间一致性。现场检查涉及的问题主要集中在主细胞库、工作细胞库、终末细胞传代稳定性、检定用细胞来源及检定记录、细胞功能检查及终末细胞检定等方面：①主细胞库、工作细胞库、终末细胞传代稳定性未对测序结果进行比对评价；②检定用细胞未提供来源证明资料，工作细胞库未提供检定记录；③检定用细胞未进行细胞功能检查，即用于生物学活性、效力或效价测定的细胞，应进行此项检查，证明所用细胞能够有效评价待测样品质量；④终末细胞检定未按《生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制》通则要求，仅进行鸡胚（尿囊腔）和鸡胚（卵黄囊）体内接种检测，未进行乳鼠和成年小鼠体内接种检测。

现场检查涉及的其他问题主要集中在检验规程和标准、试剂和标准品管理、仪器校准、维护和原始记录信息等方面：①实际检验与质量标准、SOP规定不符；部分检验规程描述可操作性差、与《中国药典》规定不一致且未进行对比验证；②未制定试剂、试液、标准品、对照品的检查管理规程；将标准品分装使用，但未对分装后标准品的稳定性进行考察；③仪器校准参数未涵盖实际检测需要使用的参数；仪器发生图谱异常、图谱峰型塌陷、波动峰、干扰峰、电信号峰、气泡峰、基线波动、空白污染等异常事件非常频繁，实验人员对仪器的使用、维护、保养以及方法本身的适宜性未有效评估和改善；④原始记录缺少关键的仪器设备信息、标准品信息、动物来源、原始数据和原始图谱。

3.小结

本文通过对生物制品质量控制实验室的核查要点的系统梳理和典型缺陷的深入剖析，揭示了质量管理体系运行中的关键控制环节。从人员资质至实验室布局，从方法学验证至数据可靠性管理，每个环节的规范操作均直接影响检验结果的科学性和产品的质量评价。核查过程中存在的交叉污染风险、方法验证不充分、数据管理缺陷等现象，反映出部分企业在质量意识、风险管控和技术能力方面仍需提升。建议企业建立“质量源于设计”的理念，通过完善人员培训体系、优化实验室功能区划、强化电子数据审计追踪等措施提升质量管理水平。随着国家对生物制品监管要求的持续升级，质量控制实验室需根据法规条例要求进行技术应用和质量体系动态管理，确保在复杂检验需求下始终维持可靠的质控能力。监管部门也应针对行业共性问题制定指导原则，推动生物制品质量管理工作向科学化、精细化方向持续发展。

来源 | 中国生物制品学杂志2025年5月第38卷第5期