浸出物（Leachables）和析出物（Extractables）的验证与实验是制药、医疗器械和食品等行业中一次性系统（Single-Use Systems, SUS）和包装材料的关键质量控制环节。浸出物和析出物可能对产品质量、安全性和有效性产生重大影响，因此需要进行系统的研究和验证。

 

随着一次性系统的广泛应用，人们开始关注其可能导致的安全风险，法规监管部门和制药企业都希望有清晰完整的数据用以说明一次性系统使用过程中可能引入的可提取物（Extractables）以及浸出物（Leachables）的情况。

 

注：

 

析出物（Extractables）：在极端条件下（如高温、强溶剂、长时间接触），从材料中释放出的化学物质。通常通过实验室模拟实验进行检测。

 

浸出物（Leachables）：在实际使用条件下，从材料中迁移到产品中的化学物质。通常通过实际工艺条件下的实验进行检测。

 

由于聚合物材质的SUS组件在生产过程中，会用到许多不同类型的添加组分，这些组分在与工艺液体接触过程中，会释放出来，对最终的药品产生潜在的影响。生物制药企业必须证明，进入生产和最终医疗产品中的塑料相关浸出物浓度不得超过法规限制。 因此，实施可提取物与浸出物测试 - Confidence，确保在生物制药中安全采一次性使用系统，以确保产品质量和患者安全。

 

为了确保药品的质量，工艺的性能，病人的安全，也是为了满足法规监管的期望。目前法规对药品包装材料，医疗器械和生产工艺设备等均有要求进行可提取物与浸出物研究，法规对于药包材和医疗器械的E&L（可提取物&浸出物）要求是更早的，相应的要求也是更加明确的。与传统的不锈钢生产工艺类似，SUS 在使用时也需要在风险评估的基础上进行相应的DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ（运行确认）、PQ（性能确认）以及工艺及产品验证；但由于材料以及使用参数上的差异，两者在验证过程中也有一些不同。

 

一次性系统SUS浸出物和可提取物的验证与实验通常包括以下几个关键步骤：

 

一、风险评估：首先要识别一次性组件是否与工艺流体直接接触，以及接触的流体是否进入最终药品。对于复杂的生物药生产流程，不同工艺阶段使用的组件类别、接触的工艺流体、温度和时间等参数不同，需参考BPOG或 USP<1665> 建立风险评估模型，确定工艺组件的风险级别。例如，对于直接接触药品且后续无清除或稀释步骤的终端除菌过滤器，通常属于中高风险。

 

二：可提取物研究：选择模型溶剂：应能模拟实际工艺料液的理化性质，如pH 值、极性或离子强度等。

确定提取条件：采用动态提取方式，如振荡或循环。影响可提取物数据的因素包括灭菌方法、是否预冲洗、接触时间、接触温度、接触面积与溶剂体积之比等。一般需在比实际操作更严苛的条件下进行，如增加接触时间、提高温度、使用更强的溶剂等。

分析方法：对于低风险的SUS组件，需完成药典相关测试，如生物相容性（USP<87>&<88>）、材料的USP<661 > 测试等，以及采用 50% v/v 乙醇 / 水溶液提取后，进行紫外（UV）、不挥发性残渣（NVR）等基础化学检测。对中高风险组件，还需分析可提取物中的有机物概况，必要时考察无机元素，常用分析手段包括顶空进样气相色谱 - 质谱联用（HS - GC - MS）、气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）、液相色谱 - 质谱联用（LC - MS）、电感耦合等离子体 - 质谱 / 发射光谱法（ICP - MS/OES）等。

 

三、方法学验证：参考CDE、ICH和 USP 等法规中关于分析方法验证的指导原则，对所使用的分析方法进行验证，验证项目包括专属性、线性、精密度、准确度、范围、检测限和定量限等。由于 E&L 研究相当于杂质分析，在分析检测前无法完全确定会释放哪些物质，通常先采用半定量扫描法。当发现高风险物质时，需采用经过验证的定量分析法对其进行准确分析检测。

 

四、浸出物研究：一般在可提取物数据表明工艺设备存在较大干扰或安全风险时，或对于高风险工艺阶段（如终端制剂生产工艺阶段），需要开展浸出物研究。浸出物研究使用真实药物产品，在常规工艺条件或加速条件下进行实验。研究中需重点关注可提取物研究中发现的高风险物质，同时采用半定量扫描法对超出可提取物范围的物质进行分析。

 

五、毒理学安全性评估：对所有超出分析评价阈值（AET）的可提取物/ 浸出物，结合该物质的毒理学数据及实际生产工艺进行安全性评估。对于未获得毒理学数据的物质，可由具有资质的毒理学家进行评估，以确定其是否会对人体产生危害。若评估结果显示某个组件不适合药品生产使用，应考虑更换组件供应商、增加预处理工序或变更工艺参数后重新进行 E&L 评估。

 

 

下面，分享一下详细的验证与实验

 

1：目的

 

确保产品安全性：评估浸出物和析出物是否对患者或消费者造成潜在风险。

 

符合法规要求：满足FDA、EMA、ICH等监管机构的要求。

 

支持材料选择：为一次性系统或包装材料的选择提供科学依据。

 

降低质量风险：避免因浸出物或析出物导致的污染或产品失效。

 

2：验证与实验的步骤

 

风险评估与实验设计：根据材料的用途、接触条件（如温度、pH、溶剂）和产品特性，设计实验方案。确定需要检测的目标化合物（如有机化合物、无机离子、颗粒物等）。

 

析出物研究（Extractables Study）：实验条件：使用极端条件（如高温、强溶剂）加速材料中化学物质的释放。

 

3：分析方法：

 

气相色谱-质谱联用（GC-MS）：检测挥发性有机化合物（VOCs）。

 

液相色谱-质谱联用（LC-MS）：检测半挥发性和非挥发性有机化合物。

 

电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）：检测无机元素。

 

结果分析：识别和量化析出物，建立析出物数据库。

 

4：浸出物研究（Leachables Study）：

 

实验条件：模拟实际使用条件（如工艺温度、接触时间、溶剂类型）。

 

分析方法：与析出物研究类似，但需考虑实际工艺条件的影响。

 

结果分析：识别和量化浸出物，评估其安全性。

 

5：毒理学评估（Toxicological Assessment）：根据浸出物的种类和浓度，评估其对人体健康的潜在风险。参考ICH Q3C、ICH Q3D等指南，确定可接受限值（如每日允许暴露量，PDE）。

 

6：验证与报告：

 

验证分析方法的准确性、精密度和灵敏度。

 

撰写研究报告，提交监管机构审查。

 

7：关键挑战

 

复杂样品的分析：样品基质复杂，可能干扰目标化合物的检测。

 

低浓度检测：浸出物和析出物的浓度通常较低，需要高灵敏度的分析方法。

 

法规符合性：不同国家和地区的法规要求可能不同，需确保实验设计符合相关指南。

 

时间与成本：浸出物和析出物研究通常耗时较长，成本较高。

 

8：常用法规与指南

 

FDA：《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》

 

EMA：《Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials》

 

ICH：ICH Q3C（残留溶剂指导原则）、ICH Q3D（元素杂质指导原则）

 

USP：USP <1663>（Extractables Assessment）、USP <1664>（Leachables Assessment）

 

 

来源：Internet

关键词： 浸出物 析出物