问题：方法学验证不完整，发补要求做。有经历过方法验证做的不合理或者数据不够好而要求发补的吗？如果没有，那么申报资料里方法验证部分是申请人定吗，还是说研制现场考核时才细看你的方法验证？

答：方法学验证不完整的情况，审评期间发补的概率很大，非要等到核查阶段。

产品上市前的核查，关注重点是数据的完整性，并非科学性。若数据存在不完整或者逻辑存在严重的缺陷，同样会反馈到CDE，从而给到发补。

方法验证的接受标准原则，国内需要参考ICHQ2的通用要求，以及中国药典对于方法验证的要求。两者都要符合，而非审评或核查地给到的标准。

近年来微生物方法的验证常常是发补的重灾区，申请人应加以注意。由于微生物方法的开发与验证较通常的色谱方法验证时间长。

 

IND相关问题

 

问题1:请问《药品管理法实施条例征求意见稿》中，关于数据保护的内容，请问，未过原研数据保护期的产品，可以申请上市吗？

 

答：实际操作中，建议企业在申请前充分评估数据独立性，避免因数据引用问题触发知识产权争议。同时，可参考《药品注册管理办法》及《化学药品变更受理审查指南》等文件，确保申报资料符合技术审评要求。若涉及跨境生产或委托加工，还需遵循《药品委托生产质量协议指南》的相关规定，确保全链条合规。

 

问题2:在做有关物质方法学验证的时候，杂质含量的计算方法是用的主成分加校正因子方法，那么计算回收率的测得量，是用的杂质外标法还是用的主成分加校正因子法？

 

答：选择后者，前提是已经测出校正因子。

 

问题3:中检院基于什么情况才要求做构型确认呢？ 如果比旋度基本一致还会要求做构型确认吗，

 

答：需要看结构是否有立体构型，各个立体构型之间毒理性差异，一般API是会都考察，现在越来越严了，杂质还得分情况，看样品种类是否控制异构体，有些构型工艺也就是化学合成法能鉴定，有些只有一个手性碳比旋度能确认，多了的话就需要单晶，CD、ORD、CD这些手段辅助。

 

问题4:有几个一类化药原料药的合成路线的前几步骤一致，前面的几个中间体及其质量标准以及相应的生产车间也一致，能不能互用相关的研究资料来申报，以及互用相同的中间品去生产各自的原料药呀，这个GMP角度和注册角度合规么？

 

答：满足以下条件下，中间体及研究资料的互用是合规的：

 

1. 中间体生产工艺、质量标准完全一致，且生产车间符合GMP要求；

 

2. 共用设备通过清洁验证，防止交叉污染；

 

3. 每个原料药的后续工艺独立验证并补充必要数据；

 

4. 注册申报时清晰说明共用部分的科学依据，并提交支持性研究资料。

 

共用中间体原则上是可行的，难点在工厂管理上：质量部门是否能建立出一套合规的共用管理体系。

 

问题5:上市受理注册检验，剩余有效期仅150天，还能通过沟通，加速送检吗？

 

答：中检院一般不同意，省所大概率可以沟通。

 

问题6:如果补正时只修改申请表中内容，还需要再通过网络传输进行提交吗？

 

答：需要的。补正的申请表需要网络传输，并附上补正通知书。

 

问题7:对于口服固体制剂，15分钟内溶出大于85%，即认为与参比具有体内一致性，是否有限定API必须为BCSI类或III类？

 

答：不是必须认定BCS分类，关键还是快速溶出有数据支撑不需参比一致性研究。

 

问题8:单剂量包装的颗粒，为啥还需要做使用中稳定性呀？

 

答：可能跟药品具体的使用方式相关，所以才有这种设计，也许在临床研究中，有特殊人群减量使用的考虑。

 

问题9:用紫外-可见分光光度计怎么做定量限呢？药典通则9101中有一个方法是LOQ=10δ/S，这个得到的是浓度单位是什么呢？

 

答：浓度单位就是做线性的浓度的单位。

 

问题10:有没有接触过杂质（比如潜在降解杂质和工艺杂质，不是手性异构体）分离度要求是1.2甚至1.0的一类化药品种？怎么做方法验证呀？这类杂质怎么控制，可以单独控制还是合并控制？

 

答：后期阶段一般要求单独控制，除非两杂质校正因子相似或按较大校正因子合并控制在0.15%以下。对于已知杂质需要分别验证。

 

问题11:如果一个制剂相同的规格有三种包装，10，20，30片/盒，其他的都一样，批准后放置长期稳定性是三种包装都放，还是放其中一个包装就好了？

 

答：根据申报资料与监管机构达成的一致建议放置。

 

问题12:原料药转“A”不满一年，年报是不是可以等一年？有具体的规定吗？

 

答：第二年需要递交。

 

NDA相关问题

 

问题13:NDA发补资料提交至CDE，要多久能重新启动计时呢？CDE收到资料后会进行形式审查之类吗？

 

答：需要取决于前面排队项目的多少，以及本身项目是否有优先审评的资格条件。

 

问题14:药学的重大变更和说明书的安全性变更可以一起交吗？如果可以的话，能给过渡期不？

 

答：现行法规未明确允许在变更审评期间设置过渡期。但实际操作中，若药学变更涉及生产场地切换等需逐步实施的情形，申请人可在申报时提出过渡方案（如新旧工艺并行生产一定批次），并提供稳定性对比数据证明过渡期间产品质量可控。此类请求需在申报资料中详细论证，并可能触发额外现场检查。说明书变更通常要求获批后立即执行，无法与药学变更的过渡期同步，因此需在方案设计时评估两者生效时间的协调性。

 

问题15:现在原料药有异构体都要研究并订标嘛，制剂是否可以仅研究，不订入标准呀？制剂的异构体限度是否必须符合原料药异构体限度？

 

答：只要提供充分理由，可以不把异构体纳入DP标准中。没有毒性数据，就要控制到0.15%。

 

问题16:申请表需填写原料药受理号是否只适用于登记状态为I的原料药？

 

答：I状态需要填写受理号。

 

问题17:方法验证不完整，发补要求做。有经历过方法验证做的不合理或者数据不够好而要求发补的吗？如果没有，那么申报资料里方法验证部分是申请人定吗，还是说研制现场考核时才细看你的方法验证？

 

答：发补会说方法不合理，建议优化。现场核查的时候老师是会针对这个提出整改事项的，我们之前有个项目的含量（气相检测法）回收率，100%浓度的三个样品的回收率是96、100、101这样的。但是低浓度和高浓度的三个样品回收率99、100。就给我们留的整改事项，最后就是把含量的回收率重新做的。

 

平均回收率、RSD值都符合方案设定。但是现场核查的时候老师就觉得100%回收率的点做到96%，算低点有异常。我们也解释了因为是气相、萃取等存在一定的波动。但是就是落下缺陷整改项。就把回收率实验重新做了。

 

问题18:原辅包已经是A状态，如果启动了重大变更，状态还会是A对吧，变更是否通过我们在登记平台也是看不出来的，对吗？

 

答：原料和辅料包材是不一样，原料可以单独审评，辅料包材只能关联审评，所以变更也没有批准这一说不，但是我觉得变更即使没有被批准，制剂是可以用的，就像你制剂关联一个I的原料药不也是没有被批准吗，这个时候制剂应该是和这个原料药的补充申请关联审评，但是我们最近遇到CDE不让关联转A原料药的补充申请的受理号，我们觉得不合理，就要在申请表上写上原料药补充申请的受理号。

 

我们企业一般都是制剂有需求，原料就按照制剂的需求发生变更，然后之前的案例就是原料药报补充申请，制剂报上市，关联这个补充申请，从来没有考虑过没有获批的这个补充申请不能给制剂用的问题。

 

问题19:对于原料药资料与制剂一起递交申报而获批的产品，原料药后续的变更是不是都由制剂厂家进行申报？如果原料药是境外生产的，制剂是境内厂家，原料药的中等变更是不是也是在省局备案就行呀？

 

答：是的，需要制剂申请人一块递交。

 

问题20:单独登记的原料药的登记表，是要在申请人之窗在线提交之后才可以打印吗？

 

答：是的。

来源：文亮频道

关键词： 药物方法学验证