摘  要Abstract 

 

为从源头保证药物安全性研究数据的质量，自20 世纪90 年代开始，我国逐步提出并建立了符合国际标准的药物非临床研究质量管理规范（GLP）及其认证检查制度。历经多年的发展，我国药物非临床安全性评价工作日臻规范，评价能力显著提升，已逐步与国际先进水平和标准接轨。本文梳理了我国药物GLP 发展历程，并通过综合分析已获得国家药监局药物GLP 资质的药物非临床安全评价机构的调查报告，总结了药物GLP 机构的发展和运行现状，以及药物非临床安全性评价行业面临的挑战，以期为相关部门的科学监管工作提供思路，进一步规范我国药物GLP 行业的发展，确保药品质量，推动药品研发的国际化进程。

 

In order to ensure the quality of research data on drug safety research data from the outset beginning, since 1990s China began developing and implementing gradually proposed and established Good Laboratory Practice (GLP) standards for non-clinical drug research of drugs in the 1990s, aligning in line with international standards and establishing an its accreditation and inspection system. Over the past two decades, China’s non-clinical safety evaluation of drugs has become increasingly has implemented GLP in the field of drug non-clinical safety research for many years, and the work of drug non-clinical safety evaluation has been standardized, with significant improvements in and the evaluation capabilities ability ,has been significantly improved, progressively integrating and it has gradually been in line with the international best practices advanced level and standards. This paper reviews the evolution development history of GLP in China and, through a comprehensive analysis of investigation reports from safety evaluation institutions accredited by the National Medical Products Administration(NMPA),summarizes the current development and operational status of GLP institutions, along with as well as the challenges faced by the industry and future prospects of the non-clinical safety evaluation industry by comprehensively analyzing the investigation reports of safety evaluation institutions that have obtained the GLP accreditation from the National Medical Product Administration(NMPA). The findings aim In order to provide insights for regulatory authorities to enhance recommendations on the scientific supervision of the competent administrative department, further standardize the development of China's drug GLP industry, ensure drug the quality of drugs, and promote the internationalization of drug research and development.

 

关键词Key words 

 

药物非临床安全性评价；药物非临床研究质量管理规范；新技术；监管；国际化

 

non-clinical safety evaluation of drugs; good laboratory practice; new technology; regulation; internationalization

 

创新药物的研发是一个耗时漫长的、投入巨大的系统性工程，也存在许多潜在的风险，其中安全性是决定一个创新药物研发前景最基础、最关键的因素，也是药物上市后公众关注的焦点之一。基于此，国家药品监管部门对于药物非临床安全性评价工作的质量给予了高度的重视，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）的相关要求发布了《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice, GLP）。在引进药物GLP 的概念后，我国便开始对药物GLP 建设进行不断的探索，从对药物GLP 进行国际的学习和调查，到2003 年原国家食品药品监督管理局发布施行药物GLP，再到2017 年原国家食品药品监督管理总局组织修订了药物GLP，经过多年的探索和发展，相关法律法规不断完善[1-5]。我国药物GLP 已经从初期探索阶段进入与国际通行GLP 原则全面接轨的新阶段，配套的认证管理办法、核查标准、核查要点等也相应地产生了重大变化。在此期间，我国药物非临床安全性评价建设不仅逐步走向了科学规范的道路，而且取得了一系列重大突破。药物非临床安全性评价工作日臻规范，评价能力显著提升，已逐步与国际先进水平和标准接轨。

 

1. 推动实施药物GLP，促进药物非临床安全性评价行业高质量发展

 

1.1 我国药物GLP 发展及能力建设

 

1994 年1 月1 日，为了规范药品毒理试验质量监督管理，原国家科学技术委员会发布的《药品非临床研究质量管理规定（试行）》开始试行[1-3]。2001 年版《药品管理法》第三十条明确规定：“药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。”将药物GLP 作为药物非临床安全性评价研究机构必须执行的法定要求。以此为标志，我国药物GLP正式步入法制化和正规化的发展道路。

 

2003 年9 月1 日， 原国家食品药品监督管理局颁布的药物GLP 正式施行。2007 年1 月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品和中药等新药的非临床安全性评价，必须在药物GLP 认证机构开展。2007 年4 月16 日，《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》正式施行。自此，在药物非临床安全性评价领域实施GLP 成为强制性的要求。

 

2015 年8 月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，药品审评审批制度改革拉开帷幕，我国药物研发创新进入新阶段。为促进新药研发和国际化，2017 年， 原国家食品药品监督管理总局组织修订药物GLP，借鉴经济合作与发展组织（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）等国外监管部门或国际组织的药物GLP 法规、原则，补充完善了多场所研究、计算机化系统和电子数据、受试物、对照品及留样、病理同行评议、档案管理及保管期限、质量保证、动物福利与“减少、替代和优化”原则等内容。新修订的药物GLP 于2017 年9 月开始实施。2023 年1 月《国家药监局关于发布〈药物非临床研究质量管理规范认证管理办法〉的公告》发布，于2023 年7 月1 日开始实施，全面加强了药物GLP 认证和监管工作。自此，我国药物GLP 实施进入与国际药物GLP 规范全面接轨的阶段[6]。

 

在强监管的同时，为培养我国药物GLP 专业技术骨干、推动我国药物GLP 行业高水平发展，国家药监局、国家药监局食品药品审核查验中心和中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）先后以多种形式举办了50 多届全国性学术会议、专业技术培训、药物GLP 检查员培训，内容涉及药物GLP 质量管理、药品注册、遗传毒性、生殖毒性、特殊毒性、毒性病理以及实验动物等多个领域，累计培训逾万人次，将先进的药物GLP 管理理念和评价技术推广至全国。在国家政策支持和国家药品监管部门的引导下，通过我国新药研发领域技术人员的共同努力，我国药物GLP 机构在发展规模、人才培养、技术体系、信息化建设、国际化进程等诸多方面均取得显著进展，为我国新药研究提供了良好的技术支持，为新药研发产业链提供了坚实的技术平台[7-9]。

 

1.2 药物GLP 机构稳步快速发展，更好满足我国创新药物研发需求

 

自1993 年，依托国家新药研究与开发协调领导小组在“九五”期间实施的“新药开发(1035) 科技专项行动”工程，我国先后建立了7 家国家级新药安全评价研究中心。2000~2008 年， 在国家高技术研究发展计划（863 计划）、日本国际协力机构（Japan International Cooperation Agency，JICA）合作项目等专项的支持下， 我国初步建立了规范的药物临床前安全性评价研究技术平台，先后有29 家新药安全评价研究中心或实验室通过国家药品监管部门的药物GLP 认证。

 

在国家政策鼓励创新药发展背景下，不断涌现的创新药物研发需求促使药物非临床安全评价行业快速发展， 仅2021~2024年，新增通过药物GLP 认证的机构达到20 家，其中民营企业占比达到80%。民营企业在通过认证的药物GLP 机构中的占比由2008 年的不到7% 增加到当前的39%，药物GLP 机构的发展壮大逐步开始由国家力量主导转变为企业自发驱动。目前，共有72 家药物GLP 认证机构在开展药物非临床安全性评价工作，这些机构分布在21 个省（自治区、直辖市），为我国创新药物研发提供了重要保障。

 

1.3 专业人才队伍持续壮大，有力指导和推动行业规范发展

 

创新药物研发的蓬勃发展推动了药物非临床安全性评价研究人才队伍的持续发展壮大。经笔者所在单位调研统计，当前，我国药物GLP 行业拥有从业人员约1.2 万人，其中获得硕士、博士学位的人员占比达25%。以毒理学家、病理学家、质量保证人员等为代表的从业人员资质评价体系已基本建立。在取得国内资质的同时，部分高水平研究人员更获得了多个专业领域的国际资格认证。目前，有27 家机构的93 人拥有国外专业资质，包括美国质量管理协会（American Society ofQuality Control）药物GLP 注册质量保证人员、美国毒理学委员会（Diplomat of American Board of Toxicology）认证毒理学家、欧洲注册毒理学家（EUROTOX Registered Toxicologist）、美国兽医病理学会认证（American College of Veterinary Pathologists，ACVP）、国际实验动物评估和认可管理委员会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC）检查专家、日本兽医病理学会（Japanese Society ofVeterinary Pathology，JSVP）认证、日本毒性病理学会（Japanese Society of Toxicologic Pathology，JSTP）认证等。一大批药物非临床安全性评价领域学科带头人、资深新药审评专家已不断成长，为指导和推动行业发展提供了重要的人才保障。

 

到2020 年底，我国基本完成职业化专业化药品检查员队伍制度体系建设，构建起基本满足药品监管要求的职业化专业化药品检查员队伍体系，进一步完善了以检查员为主体、检查专家为补充，政治过硬、素质优良、业务精湛、廉洁高效的检查员队伍。经笔者所在单位调研统计，目前，已有国家级药物GLP 检查员120 余人，有效支撑了国家药物GLP 监管。

 

1.4 技术体系不断完善和创新，切实提升我国创新药物研发水平

 

目前，多数药物非临床安全性评价机构基于自身特色及药物创新趋势开辟了优势技术或评价模型。新型单克隆抗体的关键评价技术，基因和细胞治疗药物的关键评价技术，毒性生物标志物研究，非人灵长类动物发育和生殖毒性评价技术，毒性病理学远程诊断技术体系等多种核心技术已达国际先进水平，形成了我国新药研发的重要技术支撑体系[10-13]。

 

技术能力评价和技术应用标准化是规范药物非临床安全性评价工作的重要抓手。能力验证是实验室间的比对和合格评定，目前，每年参加中检院能力验证活动的单位数量达300 余家次，其中90% 以上为药物GLP 机构。通过持续参与能力验证活动，药物GLP 机构能力验证满意率不断攀升，以临床检测项目为例，满意率从2018 年的89% 逐步上升至2024 年的97%，有效推进了药物GLP 检测能力的提高和评价结果的准确性。

 

为建立、健全药品安全领域的标准化监管体系，以布洛芬质控血浆（大鼠）等为代表的质控样品、标准物质陆续研制、推出，促进了我国药物非临床安全评价实验室检测能力和标准化水平的提升。

 

1.5 信息化建设不断加强，大幅提升数据质量和管理效能

 

研究数据的真实性、完整性和可靠性是药物GLP 实验室建设的核心要求。为了提高试验数据质量、管理水平和运行效率，我国药物GLP 行业不断增加在计算机化系统和电子数据规范化建设方面的投入[14-17]。目前，计算机化系统已经被广泛应用于文件管理、环境监测、生物分析、在体试验等多个研究相关领域。经笔者所在单位调研统计，超过70%的药物GLP 机构在日常工作中大量应用计算机化系统，更有约50% 的药物GLP 机构使用了实验室信息管理系统（laboratory information management system）用于研究数据的采集、分析、管理等工作，有效提高了数据的规范性、安全性。

 

1.6 国际化进程逐步开启，助力我国医药产业全球化发展

 

随着我国对外开放程度的逐步加深和经济全球化加速，药物非临床安全性评价标准的全球一体化、评价结果的国际互认成为趋势。近年来，随着药物非临床安全性评价能力越来越全面，平台管理更加规范，我国越来越多的药物GLP 机构能够按照国家药监局、FDA、OECD、日本药品医疗器械综合机构的药物GLP 规范开展各类药物的非临床安全性评价研究，包括国际前沿的新型生物技术药物及特殊制剂的安全性评价[3-5，8,18]。部分机构还顺利通过了一系列国际组织和发达国家和地区监管部门对其整体能力的综合考核以及对临床前试验数据的严格审查，其全球市场竞争力进一步增强，为未来全面“出海”打下了坚实基础。

 

经笔者所在单位调研统计，目前，我国有15 家药物GLP 机构通过FDA 的药物GLP 检查，11 家药物GLP 机构通过OECD成员国药物GLP 认证。近3 年来，我国超过40% 的药物GLP 机构实施的新药研究获得境外（美国、日本、欧洲等国家和地区）新药临床试验（investigational new drug，IND）许可，16 家机构参与研究的新药已在国际上市。这些成绩充分说明我国药物GLP 机构的评价技术和管理能力取得了长足进步，增强了我国医药技术产品在国际上的竞争能力，极大地推进了我国创新药物走向国际市场。

 

2. 药物非临床安全性评价行业发展面临的挑战

 

2.1 机构运营

 

近年来，我国药物GLP 机构规模迅速扩增，并逐渐由快速增长进入稳步发展阶段。整体而言，体量大、业务范围广、合规性水平较高的机构将获得更大发展空间；长期依赖政府资金资助的机构存在转型压力；部分技术能力不足、发展水平较低的机构可能面临被淘汰的风险。新技术开发、新管理理念应用和国际市场开拓成为药物GLP 行业发展的主要趋势和努力方向。

 

2.2 创新技术

 

近年来，人体器官芯片、类器官、人工智能、计算机模拟以及基于“ 有害结局路径” 概念开发的新方法（new approach methods，NAMs）等替代技术正处于日新月异的快速发展阶段，可以预见，未来药物非临床安全性评价的重点将由整体动物实验转向基于人源细胞的体外测试和计算毒理学，药物评价的模式和范式可能出现颠覆性变化[19-22]。我国药物GLP 机构应加大对新技术的投入，提高对前瞻性毒理学新技术研发和人工智能技术应用的支持力度，从而更加准确地预测药物的安全性和有效性。同时，还需进一步加强与发达国家和地区以及相关组织的战略性技术合作与交流，实现平台技术全面与国际对接，共同参与国际技术标准的联合制定，为我国药物国际化提供重要的技术保障。

 

2.3 合作监管

 

全球一体化及监管合作是国际药物GLP 发展的重要趋势，尽管我国在技术和规范性层面已经实现了与国际接轨，但还未完全实现国际数据互认。OECD 的化学品评估数据相互接受协议（Mutual Acceptance of Data，MAD）发布于1981 年，是一个多边协议，目的是实现OECD 成员国之间化学品安全性评价试验资料的数据互认。目前，OECD的全部成员国的安全性评价资料已实现互认，并有阿根廷、巴西、印度、马来西亚、南非、新加坡、泰国等7 个OECD 非成员国成为MAD 协议的正式履约国。加入MAD 协议可开拓我国药物GLP 研发机构的国际市场，节约我国制药企业在药物安全性评价方面的重复投入，对我国制药产业，特别是新药研发具有重要的实际意义。

 

3. 思考

 

药物GLP 监管工作的持续深入和监管经验的不断积累为进一步丰富我国药物GLP 法规文件体系创造了基础条件。适时发布解读性文件并结合定期培训进一步加强药物GLP 法规的释法工作将有利于提高安全性评价从业人员对药物GLP 的认识和理解，能够有效地统一行业内的标准，规范法规要求的正确实施。监管工作应继续关注新技术、新方法的应用，关注信息技术、计算机化系统等法规热点问题，适时发布有针对性的指导性意见，进一步紧跟国际监管的大趋势，保持我国监管工作全面、持续推进的良好势头。此外，监管工作应继续大力加强标准方法、标准物质的开发、研制、验证、推广，从源头上规范药物非临床安全性评价工作的技术应用，并持续开展药物非临床安全性评价领域的能力验证、实验室间比对工作，促进各机构检测、诊断能力提升，有效保障数据的可靠性。

 

4. 结语

 

药物GLP 作为确保药物安全、有效的重要手段，对规范药物非临床安全性研究的全过程，以及我国新药研发和国际化发挥了重要的保障和推动作用。在实施药物GLP 以来，我国已累计完成数千个1 类创新药物的非临床安全性评价研究，支持了100 余款创新药物上市。部分药物GLP平台除了开展药物的安全性评价研究外，还将药物GLP 平台业务拓展到了农药、动物、食品、兽药和环境毒物等领域，客观上带动和促进了其他行业的GLP 发展。在“重大新药创制”国家科技重大专项等课题的支持下，我国各药物GLP 平台的法规依从性进一步提高，国际化能力也得到极大提升，通过了AAALAC、美国病理学家协会、OECD 和FDA 的药物GLP 检查等。接受了国外企业的委托项目研究和国内企业的双报项目研究。药物GLP 平台成员单位多次受国际组织邀请参加国外相关指导原则和技术标准的制修订工作，表明我国药物非临床研究评价的国际影响力越来越大，在国际药物研发舞台上发挥的作用也越来越重要。随着创新药物研发的蓬勃发展以及未来药物毒理评价模式的改变，我国药物GLP 机构也必然面临着新的机遇和挑战，相信在未来的发展中，我国药物GLP 机构必将进一步加强技术创新、管理创新和制度创新，持续推动我国医药产业的高质量发展，保障人民群众用药安全。

 

引用本文

 

谢寅，刘晓萌，张曦，文海若，林志，周晓冰，耿兴超＊.我国药物非临床安全性评价行业发展及监管现状[J].中国食品药品监管.2025.2（253）：36-43.

 

来源：中国食品药品监管杂志

关键词： 药物非临床安全性评价