1、概述

 

国办发53号文提到要促进仿制药质量提升，将仿制药质量和疗效一致性评价逐步向滴眼剂、贴剂、喷雾剂等剂型拓展。口服固体制剂、注射剂的一致性评价基本接近尾声，马上就要迎来滴眼剂的一致性评价，促进眼用制剂仿制药的高质量发展。

 

国内市场上的滴眼剂以溶液型居多，约90%的滴眼剂均是溶液型，混悬型和乳剂型滴眼液极少。经前期文献调研，汇总了目前混悬型和乳剂滴眼剂的相关情况，具体如下表所示:

 

 

复杂滴眼液或延长药物在眼部的作用时间或提高药物渗透性，均在一定程度上提高其生物利用度，较少给药频率，极大提升患者用药依从性，具有一定的临床价值。那么，究竟是什么原因导致复杂滴眼剂的仿制如此少？笔者结合以往工作经验对此进行深度分析，以期对即将开展的滴眼剂一致性评价有所帮助。

 

2、复杂滴眼剂的仿制壁垒

 

混悬型和乳剂型滴眼剂均属于复杂滴眼剂，目前国内外均无专门针对复杂滴眼剂的指导原则，笔者结合国内外分散的技术要求（如FDA个药指南、日本IF文件等）对其仿制壁垒进行解读。

 

2.1 处方工艺复杂

 

滴眼剂一般要求Q1、Q2与参比制剂保持一致，复杂滴眼剂的处方可能需要加助悬剂、乳化剂等辅料，且不同的辅料型号对产品质量有很大影响，所以需特别关注所用辅料的型号问题。

 

生产工艺较复杂，可能需要分步灭菌，即原辅包分别灭菌后再无菌灌装，无菌/灭菌工艺的影响因素较多，十分考验企业的GMP管理水平及无菌保障能力。

 

对于混悬型滴眼液，需关注原料药粒度（为避免刺激性，原料药粒度一般不大于10μm），可能会涉及到无菌研磨。

 

2.3 质量研究

 

复杂滴眼剂的质控要求更多，除常规考察外，可能仍需要考察粒度分布、体外释放、粘度或沉降体积等。

 

抑菌效力：多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂。经前期文献调研发现，对于抑菌效力的要求，中国严于美国和日本。部分来自日本的参比制剂，其抑菌效力可能无法满足中国药典A或B的要求，那么仿制药可能就需要调整抑菌剂的种类或用量，以满足中国药典抑菌效力要求，切实保障眼用制剂安全性，降低眼部微生物的感染风险。

 

单剂量滴眼剂装量：我国目前单剂量批准了从0.2-1.0ml不等的装量，结合实际临床使用，同时参考FDA《Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products》，比较推荐的单剂量滴眼剂的装量是0.4mL。

 

滴出量：滴眼剂的滴出量不仅受滴眼剂本身特性，如密度、粘度等因素的影响，同时还受滴眼剂用塑料瓶的影响。FDA规定滴出量范围为20-70μl，仿制药与参比制剂在±10%范围内，业界同仁可参照执行。

 

粒度分布：混悬型滴眼剂质量研究通常应包含粒度和粒度分布的研究。需关注样品的制备方法，同时粒度测定方法需经过验证以确保方法的准确性和可靠性，可考虑采用群体生物等效性（PBE）研究等分析方法进行数据对比，以确保仿制药质量与参比制剂的一致性。

 

体外释放：需关注体外释放方法的筛选，应具有一定的区分力，能够反应处方工艺参数的变化。FDA为支持复杂眼用制剂的仿制，专门资助针对复杂眼用制剂的相关研究，其中就包括开发更接近体内生理条件的新型体外释放方法。

 

样品批次要求：由于复杂滴眼剂处方工艺及质量控制的复杂性，其质量对比研究的样品批次一般要求不低于3批。

 

2.4 稳定性

 

稳定性考察中应根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置（平放）等考察，以全面考察内容物与内塞等密封组件、标签和/或油墨的相容性。

 

如使用半透性包材，需设置低湿条件稳定性考察；乳剂型/混悬型滴眼剂可能需考察冻融循环稳定性，以充分评估运输和处理过程中可能遇到的任何高温和低温变化的影响；中国药典规定滴眼液开封后4周丢弃，故需设计使用中稳定性，依据参比制剂说明书的用法用量进行使用中稳定性研究，建议采用近效期样品。

 

3、小结

 

滴眼剂一致性评价的序幕即将拉开，为促进眼用制剂仿制药的高质量发展，特针对复杂滴眼剂研发中的难点进行探讨分析，以期对业界有一定的启示作用。

 

参考文献

 

FDA：《Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products》

 

FDA：个药指南，如妥布霉素地塞米松混悬型滴眼液

 

PMDA：吡诺克辛滴眼液的IF文件

 

来源：药事纵横

关键词： 滴眼剂