1.现场核查资料提交的流程

 

1、项目申报后40个工作日内会下发现场核查通知，可登录申请人之窗（https://www.cfdi.org.cn/）进行下载。 

 

2、收到现场核查通知书后约2个自然日后可登录CFDI查验中心进行现场核查需提交资料的模板下载（https://www.cfdi.org.cn/） 

 

3、需在20个工作日内完成资料的填写及提交。其中资料需填写后盖章上传。提交后下载表格再次盖章后邮寄纸质资料至查验中心。需注意的是，在资料填写时可选择可接受核查的时间，此前需确认核查所需的文件资料及物料资料（如需动态核查）均已准备妥当。

 

4、资料提交后，CFDI会根据提交的资料进行核查计划和方案的制作。

 

5、核查分为国家局核查、国家局委派当地省局核查或国家局委外其他省局、地方局核查等等。在CFDI方案做好后会同时提交CDE并下发协查或核查通知至核查部门。此后企业要做的即是安心准备迎检即可。

 

2.现场核查准备阶段

 

准备阶段分为研制准备（资料准备及物料准备）和生产现场准备（资料准备和现场准备）

 

2.1研制现场准备

 

2.1.1物料准备

 

如核查涉及动态核查，需提前准备大规格至少1批次物料备查（包括原辅包等）。

 

2.1.2文件资料

 

①原始记录

 

按分析/制剂或小试/中试/验证批等进行分类管理，资料/原始记录等做好书签类目及相关索引工作；涉及周期较长等建议做好详细的电子目录及索引工作，特定及特殊的试验目录需精确所引导页码（如方法学转移、方法学验证及稳定性等必查资料尽量做到精准的页码索引，为核查期间的工作打好前站。）

 

②对照品

 

研究期间所用对照品（与申报资料一致）需做好文件夹工作，包括COA、解析报告、合同发票、照片及位置索引。

 

需要注意的是用完的对照品若情况允许建议保留原对照品包装（即空瓶）备查，若条件一般至少应保留标签备查。

 

对照品合同发票需明确归属对照品是否为该项目所用，若存在交叉情况需提前理清使用情况及使用台账，做到对照品使用0交叉；合同和发票金额需对应，若存在偏差须有相应说明。若对照品为供应商赠送，需供应商提供相应的赠送证明等；

 

此外对照品的质量问题也是核查关注点之一，尤其是涉及到方法学验证或参与计算的对照品，其含量或纯度等是很关注的；对照品的含量一般采用定量核磁含量，对照品选用原则也是法定对照品优先（一级对照）、即有法标优先选择法标等；

 

在对照品的使用过程中仍需注意的是需关注对照品的性状及其特性（如是否极易引湿或是否易挥发等），保障所使用对照质量无明显下降，保障检测结果准备可控。

 

另外还需关注对照品的复验期，及其单瓶开瓶使用次数等问题。现场核查时，对照品的资料及其现场实际储藏环境是100%必查项。          

 

综合来讲，对照品管理需做到有来源（合同发票、赠送证明等），有去处（对照品台账、标签及空瓶等），有归属，质量可控。

 

③参比制剂

 

参比制剂的管理与对照品较为相似。其中需要明确的是，参比制剂的包装不可丢失，必须留存备查。

 

若涉及到冷链运输或特殊环境储存，需保留其相关运输资料（包括快递单、温度运输记录及相应温度计校准记录）

 

涉及一次性进口资料需有完整的资料及目录（包括原产地证明，通关单，检测报告等）

 

参比制剂的使用须有单独的台账管理，做到每支使用均有记录溯源。中间过程涉及不同部门或公司的使用需提供相应的交接单等相关佐证资料。

 

④交接单

建议项目交接单单独留存整理成册，在准备接单与台账对应核对。

 

⑤委外研究

 

（合同、资质、报告、往来交接记录等）

 

⑥偏差文件

 

（试验过程中涉及到的偏差，包括AD/OOS/OOT等）

 

⑦人员

 

研究过程中相关人员培训档案、劳动合同及相关打卡记录等（尤其是特殊的休息日、节假日等相关操作人员的打卡记录）

 

2.2生产现场准备工作

 

2.2.1文件资料

 

①涉及到生产现场首先需准备完整的公司资质（包括营业执照、生产许可证及GMP证书或符合性检查通知书等）

 

②原辅包出入库台账，转存台账等（100%检查）

 

③成品台账（100%检查）

 

④工艺验证方案和报告（100%检查）

 

⑤批记录（100%检查）（包括空白批、试机批、中试批等所有申报资料体现批次）

 

⑥成品检验记录及其他相关联的验证资料

 

⑦原辅料入厂检验记录及特定方法验证资料

 

⑧委外检验（委托单位资质、合同、委外报告及相关交接资料）

 

⑨其他验证资料：①注射剂：包装材料清洗灭菌验证、除热源验证等；培养基模拟罐装；除菌过滤验证等；无菌系统验证：包括空调、水、风系统等等。②除菌过滤：除上述①资料外，还需滤芯相容性验证等资料及除菌系统相关性验证等。③口服固体制剂：相关设备、工序验证资料等。④中间体存放时限相关资料。⑤设备清洁、保养、维护、使用记录等。

 

⑩相关人员培训记录（包括入职培训，岗位培训及相关品种培训）

 

需要注意项目生产阶段可接受最差生产条件人数（比如B级最差条件做的是7人，当时生产进去的是10人），即属于缺陷。

 

2.2.2现场准备

 

①保证车间设备条件无变更、具备相应环境可动态生产。

 

②保证各工序岗位人员在岗，与此前提交资料无显著性差异。

 

③保证所申报产品工艺可行，可稳定重现。

 

④仓库

 

3.现场核查流程

 

3.1药品监督管理部门在实施药品注册现场核查前，应制定核查方案，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人。

3.2核查组一般由2-5名人员构成，至少包括1名核查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应选派一名药品监督管理人员作为观察员协助核查工作。

3.3一般核查时间2-5天不等。主要根据核查内容及计划进行。

3.4首次会议-会议由被核查单位准备汇报PPT介绍企业、项目等基本情况。

3.5核查期间老师会部分时间在现场看资料，部分时间会根据资料提及情况去现场看实地现场（包括生产现场、空调、仓库、研发设备、稳定性留样、对照品参比制剂留样地址等、研发液相图等）

3.6老师在检查过程中会随时填写核查报告，完成现场核查后，核查组组长组织对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》。

3.7末次会议。由组长向被核查单位宣读核查结果。

3.8现场核查结束后，核查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按要求将《药品注册研制现场核查报告》或《药品注册生产现场检查报告》及相关资料报送其派出部门。

 

4.注意事项

 

4.1CFDI核查资料填写：需等待CFDI端口发布任务后，从端口下载相应的资料模板，首先仿制药及一致性评价执行的模板不一致，其次模板也存在版本之分，因此为保障资料准确无误，建议等到CFDI端口发布任务后下载填写。

4.2核查期间资料准备尽量完善，毕竟拖拉，要什么资料都模棱两可准备不来。

4.3设备等需定期清洁、保养、维护，且有完整的记录；使用记录可溯源。

4.4主会场人员不要太多，毕竟拥挤，要尽量给老师提供通风环境。

4.5核查现场实地检查前，需保证实验室规范管理，印象很重要。

 

5.现场核查坚决不能出现的问题

 

5.1物、卡、帐不符，或存在涂改痕迹等。

5.2现场工艺无法重现，或无法说明工作流程。

5.3现在存在多份并行文件，或报废文件等管理混乱不清晰。

5.4车间环境、气密性、洁净条件等不符合GMP要求。

5.5不要再专家面前争辩事情始末，推卸责任。

 

6.检察员提问-回答问题

 

6.1问啥答啥，如果不是你所负责的区域可以说：老师，您稍等一下，我找相关负责人员给您解答。

6.2回答问题需肯定、自信、不要含糊不清，不要出现“我觉得”“应该是这样”“可能...”等含糊的词语；如果实在答不上来并且经过确认确实属于疏忽或知识空白，必要时可以请教老师，比如：“老师，这个问题我们确实是没有关注到，请问XXX现在是主流关注的内容么？”等等的；虚心求教，把问题抛回给老师。（该项只适用于无缺陷或一般缺陷等问题，重大问题不适用。）

6.3不要和老师吵架！不要和老师吵架！不要和老师吵架！每个人对于问题关注点和理解点可能都不一样，如果老师提出了不同想法，你这边不认可，切记不要直接顶撞老师，可以下来后和自己的领导反馈专家老师的意见后沟通确认给出恢复，切记直接顶撞。毕竟尺有所长，寸有所短，目光所及之处亦有长短。

6.4如果你没听懂问题，先弄清楚问题在回答；只回答需要答的，不过分延申，避免节外生枝；只拿需要拿的资料，不过分扩展。

6.5如果在检查期间经与专家老师沟通发现了漏补的试验内容，可以借助现场核查期间的时间尽快完成相应试验内容，争取在老师完成核查报告时提供响应数据，避免落下缺陷。

6.6试验只按SOP做，不做超SOP事情。

6.7不要在现场小团队聚头蛐蛐，你要相信你声音再小，看起来也像是有问题。无论有什么问题，出了主会场在讨论。

6.8保证数据真实性、可靠性。不对数据弄虚作假。

 

7.易忽略的问题（持续更新）

 

7.1车间称量时称量工具量程不对（涉及到原辅料，称重范围差异较大，称量工具需合理选择，避免过载或未达称量起始重量范围）

7.2车间可挪动设备是否有相应校准记录（如公斤称）

7.3设备是否有明确定制线，且在相应范围内。定制线使用是否合理。

7.4设备管道流向和内容物是否有清晰标识。

7.5生产现场需注意污染情况（是否存在人物污染或环境污染等）

7.6记录需复核、不应有涂改情况，关键步骤需双人复核，生产流程是否清晰。

7.7QC实验室检查：所用设备是否净校准，校准是否在效期内；实验室环境；

7.8样品是否有按规定取样，留置法定留样，是否有相应的请验单，内容是否一致可溯源。

7.9精密实验所用天平是否经过校准且在效期内、天平放置环境是否减震。

7.10实验室易制毒管理是否规范及按流程操作。

7.11研发现场检查一定会看研究期间的液相图谱，一般专家老师会先看纸质资料，从中标记相关想要了解的图谱，到时候可以提前与老师了解想看内容，提前准备定位哪台机器，避免现场找，容易混乱。

7.12特殊运输的物料（参比、对照品、物料）等的冷链资料很容易忽视，有的时候专家老师也会看快递单。

7.13研制现场对于稳定性箱或稳定性房的管理一定要规范，这是100%必检查项目，首先确保台账-箱-实物位置一致，其次确保箱校准范围与使用范围一致

 

 

来源：药事经纬

关键词： 药品注册现场核查