嘉峪检测网 2025-04-24 08:33
导读：本文对化学仿制药注射剂过量灌装进行较为系统的思考，不当之处还请业内同行予以探讨补充。
近年来针对化学仿制药注射剂过量灌装的发补通知逐年增多，审评老师大体会问（1）过量灌装的合理性，（2）过量灌装的量制定的合理性，（3）并结合临床用法及本品和参比制剂复溶后抽取情况予以说明，审评老师的灵魂三问直击化学仿制药注射剂过量灌装的本质，令对化学仿制药注射剂过量灌装缺乏科学性、合理性研究的药企手足无措。化学仿制药注射剂过量灌装指导原则的缺乏、有指导原则却无实例解析让药企有种“停杯投箸不能食，拔剑四顾心茫然”之感。
本文依据（1）《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）、（2）2020年5月CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中关于过量灌装的阐述“如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。”、（3）2023年9月CDE发布的《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》以及本人在工作中的实践经验并结合实例对化学仿制药注射剂过量灌装进行较为系统的思考，不当之处还请业内同行予以探讨补充。
1、注射用无菌粉末（参比制剂说明书中明确复溶后药液浓度）
（1）参比制剂分析
以参比制剂规格为0.2g为例，含量为标示量的95%~105%，根据参比制剂说明书的用法，将参比制剂进行复溶，复溶后标示浓度为40mg/ml。按照以下检测方法对参比制剂的装量进行研究。
检测方法：
①冻干前药液体积
沿冻干块状物的瓶壁做标记，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，加入注射用水至标记处，采用注射用水重量除以相对密度计算冻干前药液体积。
②可抽取体积
根据参比制剂说明书的用法，加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶，按照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，即为可抽取体积，操作如下：
供试品标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供试品3支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视。每支（瓶）的装量均不得少于其标示装量。
③绝对总药量
整瓶溶解，检测出绝对总药量。
④绝对体积
检测出药液浓度，利用总药量除以浓度计算出样品绝对体积。
⑤可抽取总药量
检测出药液浓度，药液浓度乘于可抽取体积，即为可抽取总药量。
（2）仿制药总药量的制定
①理论总药量上下限
总药量下限=复溶后标示浓度（mg/ml）×复溶后总体积
总药量上限=复溶后标示浓度（mg/ml）×合理论证的系数×复溶后总体积
参比制剂复溶后标示浓度：40mg/ml
参比制剂复溶后总体积：5.3ml
参比制剂药液实际浓度：40.1mg/ml
参比制剂残留药液剂量：0.2ml，8.02mg
合理论证系数：合理论证系数考虑含量的话，含量范围是95%-105%，则合理论证系数上限就为1.05，经过分析论证后取系数较大者经计算作为灌装上限。
理论总药量下限=40mg/ml（复溶后标示浓度）×5.3ml（复溶总体积）=212mg
理论总药量上限=40mg/ml（复溶后标示浓度）×1.05（合理论证系数）×5.3ml（复溶总体积）=222.6mg
②内控总药量上下限
在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，选择灌装精度上限作为合理论证系数。
该品种的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量，则以灌装精度上限为合理论证的系数。
内控总药量下限=40mg/ml（复溶后标示浓度）×5.3ml（复溶总体积）=212mg
内控总药量上限=40mg/ml（复溶后标示浓度）×1.02（合理论证系数）×5.3ml（复溶总体积）=216.24mg
目标总药量=40mg/ml（复溶后标示浓度）×1.01（论证系数中间值）×5.3ml（复溶总体积）=214.12 mg
③自制制剂装量分析
依据内控灌装量上下限制备自制制剂，依据说明书中的用法，对自制制剂的装量进行研究。
（3）小结
该品种灌装量可以设定为理论总药量范围：212mg ~222.6mg，内控总药量范围：212mg ~216.24mg，目标总药量：214.12mg。自制制剂的可转移剂量与参比制剂一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于说明书标示的给药剂量。
2、注射用无菌粉末（参比制剂说明书中未明确复溶后药液浓度）
（1）参比制剂分析
以参比制剂规格为0.2g为例，依据说明书的用法，按照以下检测方法对参比制剂的装量进行研究。
检测方法：
①冻干前药液体积
沿冻干块状物的瓶壁做标记，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，加入注射用水至标记处，采用注射用水重量除以相对密度计算冻干前药液体积。
②可抽取体积
根据参比制剂说明书的用法，加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶，按照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，即为可抽取体积，操作如下：
供试品标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供试品3支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视。每支（瓶）的装量均不得少于其标示装量。
③绝对总药量
整瓶溶解，检测出绝对总药量。
④绝对体积
检测出药液浓度，利用总药量除以药液浓度计算出样品绝对体积。
⑤可抽取总药量
检测出药液浓度，药液浓度乘于可抽取体积，即为可抽取总药量。
（2）仿制药灌装的制定
①仿制药灌装的设计
配制自制制剂药液浓度40mg/ml，精确灌装5ml，冻干，依据说明书中的用法，将自制制剂进行复溶，对自制制剂的装量进行研究。
自制制剂的药液残留体积与参比制剂一致
检测结果虽然符合质量标准规定的标示量的95%~105%，但自制制剂的可转移剂量明显低于参比制剂，因此需要调整灌装量以保证自制制剂的可转移剂量与参比制剂保持一致，确保每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量。
检测的多批参比制剂可转移剂量均值为204.51mg，绝对剂量均值为212.53mg，自制制剂与参比制剂包材中药液残留一致，可采用以下方式调整灌装量：
自制制剂可转移剂量=参比制剂可转移剂量均值= 204.51mg
自制制剂目标总剂量=参比制剂可转移剂量均值+药液残留剂量=212.53mg
②理论总药量上下限
理论总药量下限=0.2g（规格）*0.95（合理论证系数取含量下限:95.0%）+8.02mg（药液残留剂量）=198.02mg
理论总药量上限=0.2g（规格）*1.05（合理论证系数取含量上限:105.0%）+8.02mg（药液残留剂量=218.02mg
③内控总药量上下限
在实际生产中根据灌装精度控制灌装量上限更具有科学性及实用性，例如，该品种的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支（瓶）产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，则以灌装精度为合理论证系数，取上限1.02。
目标内控总药量=参比制剂可转移剂量均值+药液残留剂量=212.53mg
内控总药量下限=目标内控总药量/1.01（合理论证系数中间值）*1（合理论证系数下限）=210.42mg
内控总药量上限=目标内控总药量/1.01（合理论证系数中间值）*1.02（合理论证系数上限）=214.63mg
④自制制剂装量分析
依据内控灌装量上下限制备自制制剂，依据说明书的用法，对自制制剂的装量进行研究。
（3）小结
该品种灌装量可以设定为理论总药量范围：198.02mg ~218.02mg，内控总药量范围：210.42mg ~214.63mg，目标总药量：212.53mg。自制制剂的可转移剂量与参比制剂一致，且确保了每支（瓶）产品的给药剂量均不低于说明书标示的给药剂量。
3、总结
通过对《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》深度思考，结合工作中的实际案例，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装理论、内控的灌装量上下限，希望可以给到同行一些参考。
随着《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》相继发布，关于化学仿制药注射剂过量灌装的研究方法和研究策略逐渐增多，科学、合理的制定化学仿制药注射剂过量灌装，在满足说明书中规定用量的同时减少使用过程中的安全性风险正在变得可实现。
4、参考文献
1. 国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020 年5 月）.
2. 国家食品药品监督管理总局《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》（2023 年9 月）.
3.《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）
4.FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
5.USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
6.USP< 697> Container content for injections
来源：药事纵横
关键词： 注射剂
