本篇作为学习笔记，在查阅CDE对注射剂的相关指导原则的基础上，梳理了CDE对注射剂的技术要求，供RA在审核资料时使用。

 

1.  处方工艺技术要求

 

（1）与参比制剂比较：

 

注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%）。

 

专用溶剂与参比制剂一致。

 

提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方需阐述理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

 

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

 

过量投料建议参考ICH Q8相关要求

 

与参比制剂的质量特性进行对比：有关物质、含量、无菌、不溶性微粒等；包括－稀释配伍后质量比较；可能的影响因素试验对比研究。

 

（2）生产工艺要求：

提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工艺变更：明确影响药品质量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关键工作步骤及工艺参数；

注射剂生产中不建议使用活性炭（加强对原辅包、生产过程等的控制）；

根据生产工艺进行过滤器相容性研究；根据溶液特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究；

 

仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证，目标：临床给药剂量一致；

 

灭菌/无菌工艺研究：终端（过度杀灭＞残存概率）＞无菌生产；其中终端灭菌要考虑内包材除热原验证、保持时间（含化学和微生物）验证、药品终端灭菌工艺验证、包装系统密封性验证；无菌生产要考虑直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证、内包材的除热原验证、保持时间（含化学和微生物）验证、除菌工艺的细菌截留验证、无菌工艺模拟试验验证、包装系统密封性验证。

 

生产工艺验证提供工艺验证方案和报告；

 

满足注册批量的要求。

 

2. 原辅包质量控制

 

（1）对原料药的要求：

 

结合原料药生产工艺或工艺路线评估有关物质/溶液澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂质/致突变杂质；

 

制定内控标准及标准制定依据；

 

精制处理：精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

 

（2）对辅料的要求： 应符合注射用要求（氮气等也要考虑）、应制定严格的内控标准、除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

 

（3）对包材的要求：

 

符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP；

 

根据药品的特性选择结合稳定性试验数据能保证药品质量的包装材料：

 

偏酸偏碱及对pH敏感注射剂，应选择121℃颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级药用玻璃或其他适宜包材；

 

包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂；

 

开展包装材料和容器的相容性研究

 

3. 制剂质量控制

 

（1）注射液关键质量属性（CQA）包括不限于：

 

性状、鉴别、 pH值/酸碱度、有关物质（异构体）、水分、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、装量、复溶时间、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、致突变杂质、含量……

 

（2）有关物质研究重点之重：

 

重点对制剂降解产物研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物，原料药工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明；

 

结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度；

 

与参比制剂全面的质量对比：自制制剂至少3批次，参比制剂多批次（至少2批）、关注杂质谱对比、质量标准项目及限度 与参比制剂质量一致；

 

药品注册标准收载检验项目少于中国药典规定或质量指标低于中国药典要求的，应执行中国药典规定，与中国药典不一致的，应提供合理充分的依据。

 

4. 稳定性研究

 

需要研究的内容有：

 

常规稳定性研究；

 

低温试验和冻融试验（低温下不稳定）；

 

临床配伍稳定性：稳定性差的样品，放2批自制制剂（1批近效期），质量变化幅度不大于参比制剂；

 

运输/装载方式等（结合产品特性）；

 

增加样品倒置等考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性；

 

功能性辅料(抗氧剂、抑菌剂)含量变化情况；

 

关注与输液袋/注射器等的相容性；

 

承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。

 

注射剂相关法规指南：

 

无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）

 

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）

 

除菌过滤技术及应用指南

 

《灭菌/无菌工艺验证指导原则》

 

EMA《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》-2019

 

国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）

 

化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）

 

化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则

 

化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）

 

化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）

 

化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）

 

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

 

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求

 

化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

 

化学药品注射剂基本技术要求(试行）

 

 

来源：法规注册小屋

关键词： 注射液