定义/概念

 

药品包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。

 

包装系统密封完整性（Package Integrity），也称为容器密封完整性（Container Closure Integrity, CCI）：指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力，是确保药品在有效期内安全和理化质量稳定的关键指标。

 

包装系统密封完整性测试（Container Closure Integrity Test, CCIT）：指包装系统存在破裂或缝隙的泄露检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄露的尺寸和/或位置。

 

最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit, MALL）：指产品包装所能允许的最大泄漏率或泄露尺寸。如果一个包装系统的泄漏不超过其最大允许泄漏限度，则认为该包装系统密封性良好。即在该泄漏率或泄露尺寸下，不存在任何影响产品安全性和质量的泄露风险，可保证产品在货架期内及使用过程中符合相应的理化及微生物质量要求。

 

相关法规：

 

2008年2月

 

美国FDA发布工业指南<Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products>

 

2016年8月

 

美国药典通则<1207  Package Integrity Evaluation — Sterile Products>生效

 

2020年10月

 

药品审评中心发布《化学药品注射剂包装系统密封性 研究技术指南（试行）》

 

药品审评中心发布《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》

 

2021年5月

 

PDA发布第86号技术报告<Industry Challenges and Current Technologies for Pharmaceutical Package Integrity Testing>

 

2024年6月

 

国家药典委公示《9628无菌药品包装系统密封性指导原则公司稿（第二次）》

 

CCIT检测方法

 

CCIT检测方法主要有两种类型：概率性检测方法和确定性检测方法。前者包括：示踪液试验法（色水法）、示踪气体试验法（嗅探模式）、液下气泡试验法及微生物侵入挑战法；后者包括：真空衰减法、压力衰减法、高压放电法、激光顶空分析法、示踪气体试验法（真空模式）及质量提取试验法等。

 

1.色水法 

原理：将待测样品浸没在示踪液体中或者将装有示踪液的待测包装浸没在不含示踪物质的液体中，按预定压力和时间抽真空，保持一定时间后，释放真空。检查待测样品中是否有示踪物质侵入或者是否有示踪物质逸出待测包装。

 

检测限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

适用包装：能够耐受液体浸没的刚性包装或有包装约束机制的柔性包装；内容物须与示踪液兼容，且不得堵塞泄露孔径。

 

2.微生物侵入挑战法 

 

原理：待测样品填充无菌促生长的培养基，将样品按预定时间浸没在一定浓度的菌悬液中。按预定的时间暴露到预定的真空条件下，然后释放真空，按预定时间保持浸没在常压下。将样品放置在促生长的条件中培养，检查包装内容物是否有微生物生长。也可以将浸没的待测样品暴露到正压条件，或多个真空/压力循环条件。待测样品中可见挑战微生物的生长，则说明包装存在不小于检测限的泄漏。

 

检测限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

适用包装：能够耐受液体浸没的刚性包装或有包装约束机制的柔性包装；泄漏位置存在液体；介质或产品能支持微生物生长。

 

3.液下气泡试验法 

 

原理：待测样品浸没于水中后向样品内部施加预定水平的空气压力，或将待测样品浸没在含水的真空腔体中，抽取指定水平的真空度。观察是否有连续气泡逸出。气泡大小和释放速度可以反映相应的泄漏尺寸。

 

检测限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

适用包装：能够耐受液体浸没的刚性包装或有包装约束机制的柔性包装；泄漏位置必须有气体存留；内容物不得覆盖进行泄漏测试的包装表面。

 

4.示踪气体试验法（嗅探模式） 

 

原理：将待测样品完全或部分充满示踪气体，通过连接在示踪气体分析仪器（如氦质谱）上的真空吸枪扫描外包装表面来检查是否存在泄露。

 

检测限：0.1 µm ~ 1.0 µm

 

适用包装：示踪气体必须能够接近包装表面以进行泄漏测试；包装的示踪气体渗透有限，以免对泄漏结果产生干扰。

 

5.真空衰减法 

 

原理：将待测样品置于适配的腔体中，抽真空后将测试腔体与真空源隔离。经过短时间的平衡后，测试绝对压力和压差变化。压差变化超过设定阈值，则说明包装存在不小于检测限的泄漏。

 

检测限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

适用包装：刚性包装或有包装约束机制的柔性包装；泄漏部位必须有气体或液体存留；不适用含颗粒物的混浊液或乳状液及微顶空高粘度的液体样品。

 

6.压力衰减法 

 

原理：待测样品配备有内部压力监控装置，并接入干燥空气或惰性气体压力源。待测样品加压到预定压力后，将压力源和待测样品隔离，按预定时间监测压力衰减。压力衰减超过设定阈值，则说明包装存在不小于检测限的泄漏。

 

检测限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

适用包装：刚性包装或有包装约束机制的柔性包装；泄漏部位必须有气体存留。

 

7.高压放电法 

 

原理：通过电极将部分或全部待测样品暴露到高频高压低电流中，当检测到电流峰值超过设定阈值时，提示样品存在泄漏。

 

检测限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

适用包装：刚性或柔性包装；液体不易燃且比包装更具导电性；泄漏位置有内容物存在。

 

8.激光顶空分析法 

 

原理：激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽、氧或二氧化碳分子对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。当激光吸收量超过设定阈值时，提示样品存在泄漏。

 

检测限：< 0.1 µm

 

适用包装：允许激光透过的透明刚性或柔性包装；气体体积、路径长度和内容物必须与仪器的检测能力兼容；氧、二氧化碳、水蒸气、内压低的产品。

 

9.示踪气体试验法（真空模式） 

 

原理：将待测样品全部或部分填充示踪气体后置于真空腔体里，将测试腔体抽真空。通过检测逸出的示踪气反映样品是否存在泄漏。

 

检测限：< 0.1 µm

 

适用包装：能够耐受高真空条件的刚性或有包装机制约束的柔性包装；包装的示踪气体渗透有限，以免对泄漏结果产生干扰。

 

10.质量提取试验法 

 

原理：待测样品放置在测试腔体中，抽真空以达到预定的真空度水平，将测试系统和真空源隔离，然后测试绝对压力、压力衰减率和/或气体质量流量。测试结果超过设定阈值，则提示样品存在泄漏。

 

检测限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

适用包装：刚性或有包装机制约束的柔性包装；泄漏部位必须有气体或液体存留；无颗粒物堵塞泄漏路径；固体药品有一定的顶空空间。

 

文献报道的检测限级别

 

 

 

CCI检测方法的选择和验证

 

任何一种独立的CCI检测方法都很难适用于所有类型包装系统的密封性测试。产品内容物的理化性质不同，适用的CCI检测方法也会有所不同。此外，产品包装的结构设计、包装材料类型、系统密封类型以及最大允许泄露限度等均会影响CCI检测方法的选择。

 

系统包装一致但内容物不同，选择的CCI检测方法可能不同；产品内容物一致，包装系统的结构不同，适用的CCI检测方法也可能不同。CCI检测通常优先选择能检测出产品MALL的确定性方法，但多数情况下，产品的实际MALL值不明确或方法检出限明显高出MALL值，则需要选择两种方法（通常选择微生物侵入挑战法与一种理化检测方法）进行比较，证明理化检测方法的灵敏度优于微生物侵入挑战法。

 

CCI检测方法在用于常规测试前应通过适当的方法学验证，以证明对特定的包装系统和内容物，所选CCI检测方法可以满足预期的检测灵敏度和检测目的。CCI检测方法不同，预期目的不同，需要评估考察的验证参数也会有所不同。

 

专属性：存在可能干扰因素时，准确区分包装是否存在泄露的能力

 

准确度：正确区分检测限以下尺寸漏孔和以上尺寸漏孔的能力

 

检测限（LOD）：能够可靠检出的最小泄露尺寸

 

定量限（LOQ）：测试结果符合准确度和精密度要求的最小泄露尺寸

 

范围：测试结果满足准确度和精密度要求的最小泄露尺寸和最大泄露尺寸的区间

 

耐用性：在方法参数有微小变化时，方法仍能准确识别泄露的能力

来源：Internet

关键词： 药品包装密封完整性