本文基于实际经验，对比了美国FDA与中国药监机构在临床试验核查方面的异同，通过具体案例深入剖析了FDA核查的严格性和细致性。文章不但分享了应对FDA核查的实用经验和策略，还强调了临床试验数据完整性和准确性的重要性。对于计划走向国际市场的中国药企来说，作者提供了参考和指导，有助于提升其在国际竞争中的合规性和竞争力。

 

有人问我：“听说你们经历过FDA核查新药临床试验，FDA核查与中国药监机构的核查有什么不同吗？”

 

我想了想，回答说：“其实从本质上讲，FDA和中国药监机构在核查临床试验数据时，关注的核心要点是相似的。它们都非常重视受试者入选试验的标准和依据，确保受试者的权益得到充分保障；同时也都非常重视试验终点的有效性和安全性数据的真实可靠性，这是评估药物疗效和安全性的关键；中美药监局都十分看重试验整体上对GCP的遵循情况，确保试验的规范性和科学性。“

 

不过，友人，你如果想了解FDA核查与中国核查在具体操作上的不同之处，以及准备迎接FDA核查，我倒是可以根据我们协助过的药企在2021年迎接FDA的经验，给您做一些梳理和分享。

 

第一点：FDA对临床试验主文件（Trial Master File，TMF）的核查极为严格。

 

2021年3月，我们接到药企客户的通知，即将迎来FDA的核查。为此，我们立即启动了TMF文件的全面自查工作，确保文件的完整性和准确性。同时，还并行开展了研究中心层面的自查，以及试验项目管理流程和潜在核查问题的梳理工作。

 

从该年3月起，FDA开始要求药企陆续提供翻译成英文的TMF。当年8月，FDA通过远程视频会议的方式，对我们进行了为期5天的核查。核查过程中，FDA提出的许多问题都是基于其事先阅览的TMF。

 

例如，FDA会关注监查报告中记录的待解决问题是否得到了最终处理，监查报告中关于某中心的筛选人数、入组人数、完成数和死亡数的记录是否存在疑问，并要求我们提供解释。此外，FDA还会检查方案偏离以后，企业的整改情况，以及是否有相关证据支持。

 

因此，对于计划申报FDA核查的试验，必须强调TMF的及时回收和归档。在此次TMF自查过程中，CRA和CRC进行了多轮回复和沟通，试验参与各方都付出了极大努力。然而，遗憾的是，某些重要TMF由于当时未能及时回收，后来永久缺失了。

 

尽管TMF就绪率达到了90%以上，但FDA的核查员仍然认为，某些重要文件的缺失是较严重的瑕疵。这些较重要的文件包括源数据问卷同意表、首批试验药物发放申请批准单、受试者揭盲申请和批准邮件、研究中心筛选访视报告等。因此，我们必须强调这些文件在试验过程中的及时收齐和归档到eTMF中的重要性。

 

第二点：FDA会深入审查质量体系文件（SOP），并对CRO人员进行访谈，对运营的试验细节进行细致入微的核查。

 

对于药企申办方而言，从一开始就选择具有完善质量体系的CRO来运营试验尤为重要。

 

以当年8月接受FDA核查为例，应FDA的要求上传了公司的SOP文件。在核查准备阶段，根据申办方聘请的美国核查QA顾问的建议，对流程进行了全面梳理，并整理了大量项目管理流程和监查过程中的问题。

 

这些问题涵盖了项目方案等必备文件的不同版本变化、项目各个阶段的会议纪要、项目管理的各项计划及变化内容、研究中心的选择标准、CRA的日常培训内容、如何确保监查员的称职性、监查的具体实施方式、监查访视报告的审阅流程、项目经理如何监督记录的问题、试验中医学问题的解决方案、试验的质量保证措施、研究供应商的选择和监管方式和TMF文件的管理和回收流程等。

 

此外，还根据监查报告、严重不良事件列表或试验方案偏离列表中的问题，进行了前因后果调查，并详细记录在案。针对这些具体问题，我们让项目经理、监查员或TMF专员都进行了模拟访谈演练。

 

这样的精心准备持续了三个月，确保了我们在FDA核查时能够自信、流畅地应对。当然，申办方把核查准备功课做足，是在扎实做好试验基础上的“锦上添花”，为试验的成功申报和顺利通过核查提供了有力保障。

 

第三点：关于如何统筹核查工作准备的具体经验分享。

 

在FDA核查过程中，核查人员会针对监查访视报告中或TMF文件暴露的具体问题，进行深入细致的盘问和挖掘。为了避免现场应对时出现回答零散、模糊不清或自相矛盾的情况，我们采取了一种有效的统筹准备方法。具体来说，将一些大问题按照模块进行了梳理，并录入到了Excel表格中。这个Excel表格的设计非常细致，分栏记录了以下关键信息：问题描述、当时的处理方式、现在对当时处理的一些补充说明和相关支持文件的位置或联系人信息（见下表）。

 

 

举例说明——监查访视报告（MVR）部分

 

1.请问CRO的SOP对 于监查访视报告（MVR）中随访事项 (Action item,Al) 关闭的时限是如何规定的? 

2.监查发现问题是否都以跟进函的形式反馈给主要研究者?

3.某MVR 看起来和它对应的模板不完全一致，为什么？有些MVR 有方案偏离日志或原始数据核对日志，有些却没有。为什么 ?

4.site 08和site 20的监查访视报告里提到项目组没有给CRA提供监查计划。PM审核此份报告时是否发现了这一问题?

5.site 01首次交接访视发生在Visit#5。在这之前，监查访视报告能看到CRA 的原始数据核对工作是滞后的。 很多行动直 到第六次访视才完成。那么PM是否审核了site  01 交接访视的报告？为什么过了这么久才安排其他CRA支持?

 

英文缩略词释义：

SOP：标准操作程序（Standard Operating Procedure），指的是对于某项具体工作的详细步骤和方法的规定。

MVR：监测访问报告（Monitoring Visit Report），是临床试验中监查员对研究现场进行的访问和检查之后所写的报告。

Action item：行动项，指的是需要在未来采取特定行动的项目或任务。

CRA：临床监查员（Clinical Research Associate），负责监督和管理临床试验进行的专业人员。

PM：项目管理人员，通常是指负责临床试验项目管理的人员。

 

第三点：关于如何统筹核查工作准备的具体经验分享（针对复杂历史性问题）。

 

在FDA核查中，对于一些复杂的历史性问题，我们建议采用Word文稿进行准备。这样不仅可以更详细地阐述问题，还能方便相关方进行阅读和口头问答的排练。我们当时就针对CRA的资质和培训、SAE的报告处理、协同方式和质量控制访视、方案偏离管理、TMF和ISF回收管理、MVR报告的撰写审核、药物管理等多个方面，分别撰写了2-5页的Word版文稿。

 

举例来说，在TMF归档方面的准备，我们做了以下工作：提前对TMF做查缺补漏，确保所有必要的文件都已归档。对于缺失文件，不仅没有忽视，还特意准备了一份详细的报告。这份报告详细列出了缺失文件的名称、原因、对试验的影响以及补救措施或解释。这样，在FDA核查时，就能迅速、准确地提供关于TMF文件完整性的全面信息，有效应对核查人员的询问。

第四点：FDA与中国药监机构的核查重点高度一致，均聚焦于知情同意过程、试验入排标准、疗效和安全性数据、盲态保持和方案偏离情况。这些关键点在全球任何药监机构的核查中都是核心所在，必须高度重视这些关键数据的完整性和可靠性。

 

以我们在北方某家肿瘤医院接受FDA核查的经历为例，能深刻体会到这些重点数据的重要性。核查员与主要研究者（PI）、次要研究者（sub-I）、临床研究协调员（CRC）、研究机构及伦理委员会等各部门的人员进行了面谈，并仔细核对了原始资料，发现了一些相关问题。

 

在受试者入排方面，CRC陪同核查员查看了每例受试者的入排情况，并详细指出了溯源数据的来源及影像上传情况。同时，CRC每天与sub-I沟通，及时解决发现的病历疑问，以确保数据的准确性和完整性。在GCP病历方面，核查员发现部分病历未签字，并询问研究中心如何定义原始数据、如何录入数据和打印的病历是否仅为应对核查而准备。这凸显了原始数据表在实际执行过程中可能存在的更新不及时的问题。此外，针对某位有外院放疗经历的受试者，核查员询问本院病历中仅记录了一次是否存在漏记或记录错误，并询问研究者是如何评估受试者的放疗量，以及是否违背了入排标准。这要求研究者对这名受试者的治疗经历有全面了解和准确的评估。

 

最后，在疫情期间，有受试者外院影像未上传至中心影像供应商（或指某数据管理系统），FDA 的核查员询问如何进行完整的肿瘤评估。这强调了影像数据在肿瘤临床试验中的重要性，以及确保数据及时、准确上传的必要性。

 

在此次经历的FDA核查中，所有已被我们解释和澄清过的问题，均未被记录为缺陷或问题，我们也未收到任何警告信。在核查结束时，同样没有当场收到483表。然而，根据药企客户的反馈，此次FDA核查最终提出了三个具体问题：

 

1. 不良事件与合并用药信息存在漏录入EDC的情况；

2. 计划外的访视影像未能及时上传到中心影像系统；

3. 受试者的入排标准符合性在病历中的记录不完整，未详细体现。

 

这三个问题是后续需要重点关注和改进的方面。

 

FDA核查后，通常会有三种结果，它们分别是：NAI（No Actions Indicated）、VAI（Voluntary Action Indicated）：OAI（Official Actions Indicated）。因此，深入理解FDA核查的3种结果对申办方至关重要，以确保临床试验的合规性和数据质量。ICH E8（R1）强调申办方应前瞻性地确定并管理临床研究的关键质量因素，包括知情同意、入排标准执行、药物管理、有效性及安全性终点评估、试验可靠性及完整性等。FDA核查高度重视这些方面，特别是受试者入排、有效性及安全性数据、方案偏离处理（见下表）。

 

 

最后，总结中美药监机构核查的对比，我们发现，中美药监机构在临床试验核查方面存在一些差异，这些差异主要体现在核查流程、核查重点、核查结果处理等方面（见下表）。

 

 

未来，随着全球医药研发的不断发展和国际化进程的加速推进，越来越多中国药企将寻求将新药研发成果推向国际市场。因此，加强申办方与美国FDA的沟通和合作，了解其核查要求和标准，有助于提高中国药企的国际竞争力和市场地位。

 

来源：研发客

关键词： 药品临床试验