一、概述

 

常见的变更内容包括生产工艺变更、设备变更、生产场地变更、供应商变更、标准变更等内容。根据药学变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险大小，将药品上市后变更分为3类，重大变更、中等变更和微小变更。

 

值得关注的是持有人或登记企业作为药品上市后变更的责任主体，应负责开展变更的评估和研究。另外，关联的变更中如存在微小、中等或重大等多种类型的变更情形，该变更的类型应按照其中最高等级的变更类型管理。

 

二、中等变更的一般考量

 

中等药学变更应完成以下研究：

 

●对变更前后的样品质量进行对比研究，且关键质量属性（如杂质谱、晶型、粒度、溶出曲线等）应保持一致，并符合指导原则要求；

 

●对变更后的1~3批样品进行检验；变更申请中应提供1批样品加速及长期3个月的稳定性研究资料，与变更前进行对比。

 

值得关注的是变更前后的对比研究应进行全面的杂质谱、关键理化性质、溶出曲线的对比研究，变更前后应一致，如不一致，则属于重大变更。

 

2.1 杂质谱的对比并不是简单按照标准检验，而应包括变更前后有机杂质、无机杂质、残留溶剂、致突变杂质等进行充分的分析和对比研究，且应符合各项指导原则的有关规定。

 

2.2 溶出曲线的研究，应按照溶出曲线研究的问答进行多种介质的溶出曲线研究。

 

2.3 部分特殊制剂除质量标准规定项目外可能需要增加额外的研究指标，比如脂质体注射液还应关注脂质体的组成、包封药物的状态、脂质体内环境、体外释放度、脂质体形态和脂膜层数、脂膜的相变温度、粒度和粒度分布、PEG厚度、Zeta电位、多种条件下的体外泄露等。

 

2.4 变更原料药供应商，除对变更前后的原料药进行全面质量对比外，还应对变更前后的制剂进行全面质量对比，应保持前后一致；如不一致属重大变更。

 

2.5 制剂辅料用量、生产批量存在多次变更时，每次变更应和关键临床批、BE批等进行比较；如豁免BE上市药物应与参比制剂进行对比。

 

三、中等变更的典型情形

 

3.1 变更原料药生产工艺

 

（1）变更合成路线

 

◆延长工艺路线，且延长的路线与起始物料原合成路线一致，属于中等变更；

 

◆除此以外的变更合成路线均属重大变更。

 

案例：发补研究过程中，申请人延长合成路线与原起始物料路线不一致，为重大变更，应撤回重报。

 

（2）变更生产工艺及工艺参数

 

◆变更最后一步反应之前的生产工艺及工艺参数，不影响原料药关键质量属性的工艺参数；

 

◆将返工工艺纳入固定生产工艺；

 

◆变更起始物料、中间体的质量标准，但质控水平不降低；

 

◆变更无菌原料药的无菌过滤参数或过滤器由单一过滤器变更为串联。

 

（3）变更起始物料

 

◆变更起始物料的合成路线，起始物料质量不降低。

 

特殊案例：原工艺为一步化学反应，起始物料为已批准的原料药，申请人变更起始物料为化工原料，因增加了质量控制风险，且起始物料选择不符合ICH Q11的要求，未获得同意。

 

（4）变更生产设备

 

◆变更最后一步反应的生产设备的材质和原理，关键质量属性不变。

 

3.2 变更制剂中的辅料

 

（1）变更辅料种类

 

◆增加或改变着色剂及矫味剂种类，不影响规格间差异、不影响儿童用药顺应性、不会导致潜在安全性等，属于中等变更；

 

◆其余辅料种类变更均为重大变更。

 

案例：口崩片的蔗糖变更为糖精钠，属于矫味剂变更？

 

一般情况，蔗糖用量远高于糖精钠用量，建议不应按照矫味剂变更管理，应属于辅料种类变更，属于重大变更。

 

（2）变更辅料技术等级

 

◆不影响产品关键质量属性，属于中等变更。

 

案例：某口服固体制剂中磷酸氢钙二水合物变更为无水磷酸氢钙，提高了产品的稳定性。

 

因2种辅料在中国药典属于不同品种，且对产品关键质量属性产生影响，属于变更辅料种类的重大变更，不属于辅料技术等级变更。

 

如在注射剂中则不属于变更辅料种类。

 

（3）变更辅料质量标准，质控水平不降低。

 

（4）变更辅料用量

 

普通口服固体制剂：

 

注：①辅料用量的变化是以辅料占原批准处方总重量的百分比计算。②单剂量处方总重量指片芯总重量或胶囊内容物总重量，不计算薄膜包衣剂。③如同一种辅料在同一制剂中有两种不同的用途，如淀粉糊既为黏合剂又为崩解剂，应按照最严格的黏合剂进行分类，如微小变更范围为±0.5%，而不是±3%。④一般来说微小变更的单剂量处方总重量不变，如一种辅料增加2.5%，另一种辅料则需要减少2.5%，中等变更的单剂量处方总重量变化不超过10%。⑤ BCSⅣ类及治疗窗窄的药物的辅料用量变化超过微小变更，即为重大变更。

 

缓控释制剂及肠溶制剂：

 

注：①释药控制性辅料与非释药控制性辅料用量变化的计算方式不同，释药控制性辅料以辅料占原批准处方中所有释药控制性辅料总重量的百分比计算，非释药控制性辅料以辅料占原批准处方总重量的百分比计算。②一般来说微小变更的单剂量处方总重量不变，中等变更的单剂量处方总重量变化不超过10%。③治疗窗窄的药物的辅料用量变化超过了微小变更，即属于重大变更。

 

非无菌半固体制剂

 

注：①关注与其他剂型计算方式的不同，非无菌半固体制剂辅料用量变化以辅料占该辅料原批准用量的百分比计算。②防腐剂的变化单独计算，不计入变更量总和。

 

◆除指导原则列举的剂型，其他剂型的辅料种类和用量变化都属于重大变更。

 

◆双层片每一层视为独立片单独计算，如两层的变更类型不同，按高等级变更分类管理。

 

3.3  变更制剂生产工艺

 

（1）变更工艺参数

 

◆前提：产品关键质量属性不变化，属于与中等变更。

 

案例：普通口服固体制剂包衣液中有机溶剂变为水，中等变更；反过来水变为有机溶剂，则为重大变更。

 

制粒溶剂由60%乙醇变更为20%乙醇，对产品质量存在风险，则为重大变更。

 

（2）变更质控标准，不降低标准。

 

（3）变更生产设备，原理改变，但质量不变。

 

（4）变更制剂外型，溶出行为无变化。

 

3.4 变更制剂的原料药供应商

 

◆多为中等变更。

 

◆如变更后原料药尚未获得批准，或变更后制剂关键质量属性发生变化，属于重大变更。

 

3.5 变更原料药及制剂的生产批量

 

◆一般情况属于微小或中等变更；

 

◆特殊制剂如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等，按照重大变更处理。

 

一般将凝胶骨架型的口服缓控释制剂或仅是包肠溶胶囊壳的肠溶制剂，视为简单工艺的调试制剂，其他均为复杂工艺，如包肠溶衣、热熔挤出、激光打孔工艺等。

 

3.6 变更注册标准

 

（1）新增检验项目

 

◆不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。

 

案例：检出致突变杂质，需在标准中控制，属于重大变更。

 

原标准缺少有关物质检验项目路，申请人增加该项目，属于原标准的质量可控性问题，属于中等变更。

 

批件中要求后续完成的研究内容，属于中等变更。

 

（2）收紧限度

 

◆由于药品生产工艺、处方等方面的重大变更而引起限度范围缩小不属于中等变更。如，原料药增加微粉化处理，引起粒度变化的变更。

 

（3）文字描述变更

 

◆文字错误、语句不通需修改的，不涉及检验方法、限度变更；

 

◆如以下变更为重大变更：

 

HPLC法进样量1微升变更为5微升；有关物质计算方式由面积归一化法变为自身对照法；着色剂变更导致性状颜色的变更。

 

3.7 变更包装材料和容器

 

（1）变更非无菌固体制剂、液体制剂、半固体制剂（高风险制剂）除外、部分原料药包装的材质、类型。

 

（2）变更注射剂的包材供应商、尺寸、性状。

 

（3）变更多剂量包装制剂的包装数量，如每瓶片数。

 

◆滴眼剂、外用制剂、口服溶液等装量均按照规格管理，变更装量属于重大变更。

 

3.8 变更有效期和贮藏条件

 

◆变更有效期一般为中等变更。

 

◆处方工艺等变更或者产品质量引起的有效期变更属于重大变更。

 

◆严格贮藏条件、放宽贮藏条件，都属于重大变更。

 

3.9 增加规格

 

◆均属于重大变更。

 

3.10 变更生产场地

 

◆根据风险对研究工作进行评估。

 

◆场地变更多伴随设备、工艺参数的变更，应关注关联变更情况。

 

◆建议采用相同生产工艺。

 

四、总结

 

结合CDE对《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的中等变更内容的解读，本文对中等变更的主要内容与类型进行详细阐述，指明了需要重点关注的事项，同时对指导原则未明确列出的部分内容进行了补充，希望本文能帮助药品研发工作者更好地理解指导原则的内容。

 

 

来源：药知晓

关键词： 药品中等变更