创新药从实验室走向患者，总要经过一座桥——中试放大。规模放大几十倍后，原来在烧瓶里温顺的反应突然变得不可预测，而部门之间在设备、排期和责任上的拉扯，常常让项目负责人疲于奔命。于是，中试放大成了行业里公认的“最累、最花钱、又非做不可”的环节。

 

为什么要做：绕不过去的必经之路

中试的核心价值，是把“实验室做得出来”变成“工厂做得下去”。它要回答三件事：工艺能不能放大、风险在哪里、给商业化留下多少可操作空间。对以仿制药为主的中国企业来说，谁先跑完中试，谁就能先拿到批文、先上市，这一点几乎等同于“生死时速”。

技术层面，中试是暴露隐藏问题的放大镜。规模一变，传热、传质、搅拌都会跟着变。举个例子，一个原料药企业曾经在小试里顺利完成反应，中试时却因为反应釜传热不足，局部过热导致副产物增加12%，幸好及时发现才没酿成大祸。这类“惊吓”虽然让人头疼，却正是中试存在的意义，把隐患留在车间里，别带到市场上。

中试带来的商业价值是巨大的。注册申报、临床样品、早期销售，都得靠中试车间里跑出来的那几批料。贝达药业当年能通过FDA现场核查，很大程度上得益于中试车间提前跑通了工艺。有些企业干脆把中试车间做成“小商业化”，30～100L验证机理，500～1500L直接出百公斤级产品，一边做工艺验证，一边卖样品回血。

 

难在哪里：技术、管理两头堵

放大效应带来的第一个“恨点”是数据失真。浓缩爆沸、干燥黏壁、制粒结块、压片裂片等“低级错误”往往在放大后集中爆发，导致小试阶段锁定的关键工艺参数（CPP）被全部推翻。

实验室里的磁力搅拌子每分钟 800 转，放大后变成 3 层斜叶桨，转速降到 120 转，传热、传质、动量传递全变了，这就是行业里常说的“三传问题”。小试时一个 2 cm 的冷指就能把反应液从 80 ℃拉到 20 ℃，可到了 1000 L 的搪瓷釜，外夹套加内盘管一起上，也得 40 分钟才降得下来，时间一拉长，副反应就出来打招呼。更尴尬的是，有时候放大效应不是负的，而是正的，小试里死活除不掉的杂质，放大后反而消失了，你刚想松一口气，QA 却冷冷提醒：“请解释为什么杂质不见了，这属于工艺变更，需要补充验证。”

单元操作越多，出错概率越高。溶剂挥发、乳化分层、浓缩冲料、离心起火……每一步都可能出事故。实验室里看似线性的参数，在真实设备里往往呈现非线性甚至混沌状态，经验在这里常常失灵。

除了化学本身，人也是变量。小试通常由硕博团队亲手操作，每一步都写在 SOP 里，连称量都精确到 0.01 g，中试则要交给倒班工人。管理上的冲突更隐蔽，却更难解。研发想借生产线做中试，生产部却排不出档期,就算排上了，操作工也优先保证生产任务。原因很简单：新药上市后的收益归研发，生产部只多了一堆额外工作和风险。

那有没有什么“外挂”能降低痛苦？有的企业砸钱买在线 PAT（过程分析技术），拉曼光谱、FBRM、FT-NIR 全套上，实时看粒径、浓度、多晶型；有的企业干脆把中试车间做成“模块化”，50 L、200 L、1000 L 三种釜随时切换。但设备再先进，也绕不开一个本质：放大是把实验室的理想条件拉到真实世界的非线性系统里，而混沌系统从来不会完全重复自己。于是，经验主义依旧吃香，“上一次 200 L 到 2000 L 我们加了0.3% 晶种，这次也先这么干”成为最简单的策略。

国内这两年因为创新药投融资降温，很多初创公司把中试外包给 CDMO，想着“让专业的人做专业的事”。可 CDMO 也不是万能保险箱：报价里通常只包含一次“标准放大”，如果出了偏差，额外工时、额外物料、额外分析都要重新签变更单。

技术层面，药企正在用三种策略把“恨”转化为“爱”。第一种是“模型先行”。MIDD（模型引导的药物研发）在中药和化药领域快速渗透，通过PK/PD-工艺-质量三维模型，提前预测放大后可能出现的溶出漂移或杂质超标；机器学习则把历史项目的搅拌功率、传热系数、粒径分布训练成“放大风险雷达”，在新项目立项时就给出红色/黄色提示。第二种是“连续化微反应”。把原本500升间歇反应釜拆成10个50升的微反应器串联，放大系数从50倍降到5倍以内，副反应基本可控，放大即线性。第三种是“模块化中试工厂”。江苏、山东、广东多地兴起的共享中试基地，把不同规模、不同材质的反应釜、离心机、流化床做成“乐高”式组合，企业按周租赁，省掉自建中试车间的固定成本，这相当于把“重资产验证”变成“轻资产试错”。

但“恨”的另一面是“爱”。中试放大一旦跑通，等于给公司筑起一道护城河。首先，工艺专利的申请窗口期正好落在中试结束、注册批启动之前，谁先把关键参数锁定、把设备改造方案写进专利，谁就在未来20年里拥有排他权。其次，中试数据是后续商业生产现场核查（PAI）时最核心的“证据包”。2018年NMPA飞检某企业时发现，其注册批与工艺验证批的干燥终点水分相差0.3%，企业当场拿出中试阶段做的水分-溶出曲线模型，证明该差异不影响CQA，检查员当场放行，这就是中试数据“救场”的经典案例。再次，中试还是供应链谈判的筹码。原料药一旦放大到百公斤级，就能向供应商锁定工业级起始物料的长期价格；制剂拿到中试批稳定性三个月数据，就可以提前和CRO谈商业化包装线的技术转移，省掉后期“抢产能”的溢价。

说到底，中试放大之所以让人又爱又恨，是因为它横跨了科学、工程、商业、法规四条战线，把“不确定性”写在了每一张批记录上。它像一面照妖镜，把实验室里被理想化的一切打回原形；又像一座桥，只有跨过去，分子才能真正成为药品。

 

参考信息：

[1]International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2010).ICH Q7: Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients.

[2]Food and Drug Administration. (2004).Guidance for industry: PAT — A framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance.

[3]Langer, E. S. (2023).Annual report and survey of biopharmaceutical manufacturing capacity and production. BioPlan Associates, Inc.

 

来源：药事纵横

关键词： 药品 试放大难