本文适用于由合成高分子材料制成或由合成高分子材料混合无机材料制成，预期发挥骨与骨或骨与软组织固定作用的第三类植入医疗器械。可吸收合成高分子材料包括由丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯形成的均聚物、共聚物或共混物。无机材料包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙。

根据《医疗器械分类目录》，本文适用产品分类编码包含13-01-02、13-02-01、13-06-02、13-06-03，管理类别为Ⅲ类。

 

一、可吸收骨内固定植入物的主要风险

开发人需对产品全生命周期实施风险管理，并按照GB/T 42062相关要求开展风险管理。

识别可吸收骨内固定植入物的设计、原材料采购、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等整个生命周期的各个环节中与医疗器械有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制风险并监视上述控制的有效性，需包括风险分析、风险评价、风险控制，以及生产和生产后的信息。生产和生产后信息的具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2 e)和f)。

与可吸收骨内固定植入物有关的危险（源）包括材料的化学危险（源）、生物学危险（源）、环境危险（源）、有关使用的危险（源）、因功能失效、老化及存储不当引起的危险（源）等，如材料或材料来源变化；生产加工过程可能产生的危险（源），包括污染、添加剂、加工助剂、辅剂的残留，工艺用水，生产环境洁净度，产品清洁度，以及生产工艺导致内部缺陷；灭菌过程可能产生的危险（源），包括灭菌方式对产品的不适宜，灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等；包装材料对产品的危险（源）；产品预期植入的危险（源），可参考同类产品以及同材料产品临床应用所产生的相关不良事件或并发症，如骨折愈合前产品发生不可接受的力学下降；正常使用过程中，产品产生非预期降解产物或降解过快导致的环境风险等。其中，接骨板钉产品、肌腱韧带固定产品的其他危险（源）还可参考《金属接骨板内固定系统产品注册审查指导原则（2021年修订）》《肌腱韧带固定系统注册技术审查指导原则》。

 

二、可吸收骨内固定植入物性能研究实验要求

1.产品性能指标

可吸收骨内固定植入物产品技术要求性能指标可包含表1中所列内容。申报产品中如包含非可吸收/降解部件，需结合适用的指导原则和/或标准进一步完善产品技术要求性能指标项目。

 

表1 产品技术要求性能指标

项目类别		技术要求性能指标
通用性能		组分含量或比例、分布，外观、表面粗糙度、尺寸及允差、无菌性、配合性能
化学性能		分子量或特性黏度、分子量分布、单体残留、溶剂残留、催化剂残留、水含量、重金属残留、微量元素残留（无机材料适用）、环氧乙烷残留、褪色试验
机械性能	四肢、颅颌面创伤固定钉板	接骨板弯曲强度和等效弯曲刚度、接骨螺钉最大扭矩和断裂扭转角、轴向拔出力、旋入扭矩和自攻力
	带线锚钉	插入器与旋入式锚钉作为整体的旋入扭矩和最大扭矩、插入力，锚钉与缝线的固定强度、缝线断裂力、针线连接强度
	肌腱韧带固定螺钉	旋入扭矩和最大扭矩、插入力、固定强度
	颅骨锁/夹	锁扣力

 

2.物理和机械性能研究

结合产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品物理和机械性能研究

2.1可吸收接骨板钉

对于可吸收接骨板钉内固定系统，可参考YY/T 0509选择适用的评价项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能（最大扭矩和断裂扭转角）、旋入扭矩、轴向拔出力，可吸收接骨板的动静态弯曲性能。必要时，对可吸收接骨板钉内固定的系统机械性能（如悬臂梁弯曲性能）进行评价。

2.2可吸收带线锚钉

对于可吸收带线锚钉产品，可参考YY/T 1867选择适用的评价项目如可吸收锚钉与缝线作为整体的疲劳前和疲劳后的固定强度、疲劳后缝线伸长量，锚钉与缝线的连接强度，旋入式可吸收锚钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收锚钉的敲入力。对于可吸收或部分可吸收缝线，可参考YY 1116、YY/T 1832对可吸收缝线的针线连接强力、动静态拉伸性能等进行评价。

2.3肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉

对于可吸收肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉，可选择适用的评价项目如可吸收肌腱韧带固定螺钉疲劳前/后的固定强度，可吸收肌腱韧带固定螺钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收肌腱韧带固定螺钉的敲入力。

2.4可吸收颅骨锁/夹

对于可吸收颅骨锁，可选择进行评价的项目如颅骨锁的脱扣力、反复紧固松解性能。

2.5可吸收颅颌面钉板

对于可吸收颅颌面接骨板钉系统，可选择进行评价的项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能、旋入扭矩、轴向拔出力性能，可吸收颅颌面接骨板的弯曲性能、抗压缩、抗冲击性能，可吸收颅颌面接骨板钉系统的弯曲、抗压缩、抗冲击性能。对于植入前需进行塑形的接骨板，需对其可塑程度予以评价。

3.化学/材料表征研究

需明确材料供应商名称、材料通用和商品名称、CAS号和牌号、技术规范和质控要求，符合的国家、行业和国际标准。

除明确材料中各组成部分的比例外，需结合申报产品涉及生产工艺和原材料质控要求开展材料理化性能研究。如终产品为复合材料，其单一组成材料理化性能表征不能代表复合材料理化性能表征时，需选取复合材料进行理化性能表征。灭菌方式对产品理化性能有较大变化的（如辐照灭菌），宜选用灭菌后试样进行理化性能测试。请参考表2和表3内容开展各项材料理化性能研究及测试

3.1可吸收合成高分子材料理化表征

可吸收高分子材料可包括以下材料：

3.1.1聚（L-乳酸）：聚（L-丙交酯），PLLA

3.1.2聚（DL-乳酸）：聚（DL-丙交酯），PDLLA

3.1.3聚丙交酯-乙交酯：PLGA、PGLA

3.1.4聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯）：P（LA-TMC）

3.1.5聚对二氧环己酮：PPDO

3.1.6聚（己内酯-乙交酯）：P（CL-GA），PCGA

3.1.7聚（己内酯-丙交酯）：P（CL-LA），PCLA

3.1.8ε-己内酯均聚物及共聚物，PCL

 

表2 可吸收高分子材料理化性能表征的检测项目、方法和参考标准

	检测项目	参考方法	参考标准
摩尔质量	数均分子量/ Mn	高效体积排阻色谱法（HPSEC）、凝胶渗透色谱法（GPC）、乌氏黏度计法	YY/T 1678 GB/T 1632.5 ASTM D2857 ASTM D4603 ASTM D3536 ASTM D3593 中国药典
	重均分子量/ Mw
	分子量分布系数/ (Mw/Mn)
	特性黏度IV/（dL/g）
物理性质	玻璃化转变温度 Tg/ ℃	差示扫描量热法（DSC）	GB/T 19466.3 ASTM D3418 GB 11998
	熔融温度Tm/ ℃
	结晶温度Tc/ ℃
	结晶度/ %
	密度/ (g/cm3)	密度梯度柱法	GB/T 1033.2 ASTM D1505
化学鉴定	定性分析（红外光谱法或磁共振法）	红外光谱法、核磁共振（NMR）波谱法	ASTM E386 GB/T 6040 ASTM E1252 中国药典
	比旋光度/ °	旋光度测定法	中国药典
	单体残留/ (质量%)	气相色谱法、高效液相色谱法、核磁共振波谱法	YY/T 1776 中国药典
	溶剂残留/ (μg/g)	气相色谱法	ICH Q3C（R3） ASTM E386 中国药典
	重金属残留(μg/g）	重金属检查法	中国药典 GB/T 14233.1
	催化剂残留/ (μg/g)	原子吸收/发射（AA）光谱、电感耦合等离子（ICP）光谱	中国药典 ASTM E386
	水含量/ %	重量分析法、Karl Fisher滴定法	中国药典
机械性能	拉伸强度Rm/ MPa	拉伸试验	GB/T 1040.1 GB/T 1040.2 ASTM D638 ASTM D882
	屈服强度 Rp0.2/ MPa	拉伸试验
	杨氏模量/ GPa	拉伸试验
	断裂伸长率Z/ %	拉伸试验
	缺口冲击强度（悬臂梁）/（J/m2）	冲击试验	GB/T 1843 ASTM D256
	弯曲强度/ MPa	弯曲试验	GB/T 9341 ASTM D790
	弯曲模量/ GPa	弯曲试验

3.2无机材料理化表征

复合可吸收材料中可能混有羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等无机材料。除表2中的项目外，还需开展表3中适用项目的研究。

 

表3 无机材料理化性能表征项目和方法

	检测项目	参考方法	参考标准
物理性质	形状和尺寸（如粒径及粒径分布）、颗粒分散均匀性	颗粒尺寸：激光衍射法或筛选法；粒度分布仪、扫描电镜法	中国药典 ISO 13320  ISO 2591-1
	无机材料含量或在复合材料中占比	TGA热重法或溶解离心法	中国药典
化学鉴定	重金属总量（以铅计）/ ((μg/g)	重金属检查法	中国药典 GB/T 14233.1
	微量元素/ (μg/g)	电感耦合等离子体/原子发射光谱法（ICP/AES）、电感耦合等离子体/质谱法（ICP/MS）、原子吸收光谱法（AAS）	GB 23101.3 ISO 13779-3
	成分和相纯度	红外光谱、X射线衍射法（XRD）	ISO13779-3
	钙磷原子比	重量法/容量法、X射线衍射法、能量色散X射线光谱仪法（EDX）、X射线荧光光谱分析（XRF）	GB/T 1871.1 GB/T 1871.4 GB 23101.3
	溶解和pH变化	/	YY/T 1558.3 YY/T 1640

4.体外降解性能

需参考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验。需明确试验时间点设置依据及合理性，明确其评价方法，体外降解评价方法宜根据产品特性选择使用，例如评价和测定各时间点试验组和对照组样品的外观形貌、质量、相对分子量或特性黏度、分子量分布、结晶度、降解产物及与产品预期用途相关的性能（如机械性能）等。如采用加速降解试验，通常应选择低于聚合物玻璃化转变温度的试验条件。

5.生物学特性研究

可吸收骨内固定植入物预期设计可降解，并将降解产物释放于患者，这是此类产品与其他预期不被患者机体吸收的医疗器械根本不同的特性。产品的生物相容性评价，需结合产品和产品降解产物研究，按照GB/T 16886.1中系统方法框图、YY/T 1775.1，以及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行生物相容性评价，必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。与组织/骨持久接触的植入器械生物学评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需结合可吸收骨内固定植入物的预期目的、物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。

5.1样品制备

可吸收材料可能引起浸提液pH和/或渗透压变化，需在生物学试验前进行测定或评估。已知可吸收降解产物影响实验体系的pH和/或渗透压，调整浸提液pH和/或渗透压至生理范围以评价pH和/或渗透压的保持会否影响试验结果可能是适宜的。关于浸提时间和/或温度，浸提参数可能加快可吸收材料的降解且可能产生极大量的可影响试验结果的已知副产物。高于体内温度（接近或高于玻璃化转变温度）的浸提可导致不具临床条件代表性的聚合物性能（如降解）变化，建议试验温度设定为37±1℃。同时可参考GB/T 16886.12中适用要求。如需对降解产物开展生物学试验，应对降解产物进行浸提。

5.2材料介导的致热性

骨内固定植入物的可浸提物/可沥滤物如可能进入全身循环、淋巴系统和/或脑脊液，需要考虑材料介导的致热性。可通过以下方式开展评价：

可通过与既往产品对比分析，论证申报产品生物学风险等同性。可通过原材料及终产品的化学表征、毒理学风险评估等评价，证明申报产品不含已知致热性物质（如GB/T 16886.11附录G列举），可免于进行热原试验。

如果评价过程中发现含有引起过致热性反应的物质和/或未知其致热潜能的新化学成分或物质，需要对该成分或物质的致热性进行进一步评价，必要时对终产品进行热原试验。

5.3（亚）急性全身毒性和（亚）慢性毒性

骨内固定植入物通常需要对急性全身毒性和亚慢性毒性进行评价。

如果植入试验中包含了足够的动物数和时间点，可以综合评估获得急性全身毒性、亚慢性毒性的信息，并不总是需要单独开展急性全身毒性、亚慢性毒性研究。如果动物试验作为全身毒性试验的一部分，对照样品（包括阴性对照、假手术对照）宜植入单独的动物，否则需明确合理性理由。

5.4植入反应

建议观察发挥预期用途时间内骨长入及安全性（如释放产物对骨生成的影响）,通常需开展骨植入试验。一般而言，研究周期宜长至或超过完全吸收的时间点。在材料完全吸收前结束研究的，宜给出生物组织反应达到稳定状态所需要的时间曲线。建议涵盖植入物降解时间范围重要部分的长期研究。在具体分析的基础上，可考虑进行体外部分降解后材料（如至50%质量损失或50%机械强度损失）植入以更快观察到植入后晚期阶段事件。但是，不能替代表征可吸收器械实时体内降解特性的研究。

5.5遗传毒性和致癌性

通常，聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物降解产物已知，和/或可沥滤物（包括添加剂、加工助剂、辅剂的残留）种类和剂量已有遗传毒性数据时，不需要额外进行遗传毒性和致癌性的安全性试验。如添加复合材料，且降解产物未知或产生新的降解产物，则需要开展化学分析评估或浸提物遗传毒性试验。

5.6体内代谢和毒代动力学

对于由已上市成熟材料（PLLA、PLGA等已有材料标准的材料）制备的具有相同临床适用范围的申报产品，原则上不要求开展该产品的体内代谢研究，可通过已有的文献作为支持；或通过生物相容性评价等方式，验证产品的安全性。若产品使用了新的可吸收材料，且缺乏对该材料体内代谢的相关研究，则需要进行该产品的体内吸收、分布、代谢及排泄评估，以及降解产物的毒代动力学研究。

6.清洗、灭菌研究

6.1清洗工艺研究

明确产品的清洗工艺的方法和参数，工艺的确定依据并验证，如加工助剂、细菌内毒素质控等。

6.2灭菌工艺研究

明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。可吸收骨内固定植入产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。

6.2.1生产企业灭菌

该类产品一般为灭菌包装交付，需开展灭菌工艺验证。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需开展灭菌结果确认和过程控制，具体可参照GB 18279系列标准。

对于经辐照灭菌的产品，需开展射线种类、辐照剂量及相关的验证。需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并明确验证性能的确定依据、验证方案以及接受指标的确定依据，具体可参照GB 18280系列标准。辐照中，交联反应和断链反应同时发生。如果断链反应多于交联反应，会导致聚合物基体严重降解，引起聚合物分子量降低，从而影响产品力学性能。所以，需要评价最大辐照剂量对于可吸收植入产品的性能的影响。

6.2.2使用者灭菌

对于非无菌包装交付的产品，且使用前需灭菌的医疗器械，需开展证明包装能减少产品受到微生物污染的风险，且产品和包装适用于生产企业规定灭菌方法的研究。例如，可吸收聚酯类材料通常不耐受高温，如采用高温灭菌方式需开展产品对灭菌工艺耐受性的研究。

需明确推荐的灭菌方法和参数、所推荐灭菌工艺的确定依据并开展验证。

6.3EO残留研究

若灭菌使用的方法涉及出现残留，需明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件，并开展研究。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需开展灭菌结果确认和过程控制，具体可参照GB 18279系列标准。对于环氧乙烷灭菌残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7中4.3.5.2的要求进行规定。

7.动物试验研究

参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要开展动物试验。可吸收骨内固定产品的动物试验一般用于评价产品在体内降解过程中材料理化性能（如特性黏度、质量）、机械性能变化，骨愈合效果。如果通过产品物理和化学表征、机械性能、体外降解性能、生物学特性等研究证明其与已上市同类产品具有等同性，则无需开展动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。对于可吸收骨科内固定产品进行动物试验研究时，需关注以下内容：

7.1动物模型

选择的动物模型需代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响。通常动物模型需选择骨骼成熟的动物。

7.2试验周期

根据安全性和有效性研究的需求设定试验周期。评价产品体内降解时，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）、组织反应/修复达到稳定状态或植入部位产品几乎完全消失。

7.3观察指标

可将观察指标分为安全性和有效性指标。关注动物试验手术过程中植入物及配套器械的可用性。根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学（X射线、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如适用）、大体解剖、新生骨生物力学性能以及组织学（HE染色、Masson染色等）指标等进行研究；以此对产品的安全性和有效性进行评价，特别关注植入后产品降解引发的性能变化，例如质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化、机械性能变化等，植入后部位的骨及软组织愈合情况等。

8.稳定性研究

8.1货架有效期

开发人需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》开展产品货架有效期的验证。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，开发人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如采用加速老化，需要论证老化温度对可吸收材料的影响。

开发人需开展包装研究，依据有关国内、国际标准对包装进行分析研究和评价，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。

8.2运输稳定性

开发人开展了运输稳定性验证，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械和包装的特性和性能，包括完整性、清洁度和无菌性，造成不利影响。

9.证明产品安全性、有效性的其他研究

开发人可根据实际生产工艺流程提交适用的工艺验证，明确关键工艺过程控制。如外购原材料，开发人可引用经原材料供应商登记备案后主文档的授权信息。

针对材料合成工艺，开发人需明确主要反应过程、反应试剂、反应条件、催化剂、生成物、中间产物等。如涉及不同材料混合，需明确混合过程，明确加工助剂的质控，并对混合均一性进行控制和验证。对每一步生产过程的非预期产物进行确认、分析、控制，开展非预期产物的质控标准、对人体安全性的评估等。

针对注塑工艺，开发人需明确具体工艺过程（如配制过程、粒料塑化条件、过程黏度控制、注塑过程控制等）、阐明其过程控制点及质控要求。对生产工艺的可控性、稳定性需进行确认。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如单体残留、小分子残留物、重金属、助溶剂、脱模剂等）的控制情况。同时，需评价由于工艺可能产生的内部缺陷。

针对机加工和后续步骤，开发人需明确生产工艺流程图，明确特殊过程和关键工序，开展特殊过程的确认以及关键工序的验证。明确各生产工序中各种加工助剂的使用及残留控制情况。

来源：嘉峪检测网

关键词： 可吸收骨内固定植入物