5 月21日，原料药委员会（APIC）正式发布《亚硝胺风险管理指南：原料药生产商指南》第二版。该指南在 2020 年初版Additional guidance on the assessment on the risk assessment for presence of N-nitrosamines in APIs基础上，结合最新监管要求（主要是EMA）与行业实践，系统更新了亚硝胺风险评估、检测与控制的全流程标准，为全球原料药（API）企业应对亚硝胺风险管理提供实操性框架。
修订指南增加了大量内容，全面讨论了亚硝胺的形成机制，将研究范围从单一的亚硝胺扩展到亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）；探讨了通过清除因子（Purge Factor，PF）计算进行理论风险评估的方法；提供了关于API测试（包括方法论和可接受限度计算）的风险详细评估指南；此外还讨论了如何将亚硝胺风险管理整合到质量管理体系中。
近两个月来，FDA、EMA、ICH、WHO多个机构陆续发布亚硝胺杂质可接受摄入限度、风险评估及预防控制的指南或更新，令药企目不暇接，丝毫不能松懈。
亚硝胺杂质的形成机制与风险来源
目前确定的亚硝胺杂质来源的风险因素复杂多样，包括但不限于：
药物合成或生产时直接使用亚硝胺试剂；
亚硝化反应，当二级或三级胺和亚硝化剂在有利条件下反应时，可形成亚硝胺。比如作为亚硝胺前体的原料、中间体或API在酸性或高温等工艺条件下亚硝化；API被亚硝胺剂污染；使用受污染的回收物料（如溶剂、催化剂等）；多用途设备的交叉污染；水中的亚硝酸盐与胺反应；离子交换树脂中的胺类渗出；空气中的氮氧化物（NOx）与二级胺反应等；
氧化反应，亚硝胺可以通过腙、肼的氧化反应形成；降解，由固有反应性（硝基烷基、肟或其它功能基团）或外源性亚硝化剂降解API产生；
包装，易产生亚硝胺杂质的包装主要与成品制剂相关，可认为该风险因素与API本身无关，可忽略不计。
清除评估模型
在亚硝胺风险初步评估中，可采用基于ICH M7（R2）Option 4的清除评估，通过清除因子（PF）计算模型论证风险等级。该模型通过量化亚硝胺的关键物化性质（水溶性、挥发性、离子化特性等）与工艺步骤（如水洗、蒸馏）的清除能力，预测杂质去除效率。若计算所得总PF值超过所需清除因子（理论最大初始浓度/AI限值）1000倍以上，可判定风险可忽略，适用Option 4；若总PF值低于1-100倍，则表明存在潜在风险，需通过分析测试进一步验证（如图1）。该模型不仅优化了资源分配，还为企业工艺改进提供了科学依据，但需注意不同地区监管机构接受度差异。
图1 基于清除率的Option 4控制的证据要求决策树
API测试方法与限度设定规范
当风险评估提示API可能有亚硝胺风险时，要进行确认性测试或理论预测，参考EMA的MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见，指南详细介绍了API确认性测试的限度设定计算方法和试验方法。确认性测试需对一定数量的批次进行检测，根据结果采取不同控制策略，确保亚硝胺水平远低于可接受摄入限度。
质量管理体系的整合与优化
指南最后增设 "亚硝胺风险管理融入 QMS" 章节，其关键在于组织需提升员工风险认知，开展跨部门培训，并整合监管情报，安排团队收集解读法规；加强供应商管理，预审供应商并定期审计；实施全生命周期管理，把风险管控贯穿产品从研发到生产的全流程，根据变更调整策略。
来源：识林
关键词：
亚硝胺
风险管理
