【问】处方变更：化学药品胶囊剂老品种，早期药学研究不充分，未进行处方相容性研究。现初步判断处方中某辅料对药品质量有影响，需变更处方，应如何开展变更研究验证工作？

 

【答】：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更处方中辅料种类一般属于重大变更，着色剂、矫味剂的变更除外。在开展变更研究前，申请人首先应关注本品是否有参比制剂（若涉及无参比制剂品种的处方重大变更，一般不建议），国内已获批同品种情况，以及是否拟申报一致性评价。建议可结合品种特性，对变更前后的关键质量属性进行全面的对比研究，如溶出曲线、杂质谱等，仅进行质量标准项目的对比研究通常不足以支持处方的变更。另外，需关注稳定性考察样品应为商业化生产线生产样品，考察指标应全面，考察条件应符合ICH Q1的要求。

 

【问】原料药变更：变更制剂所用原料药的供应商，应如何评估变更管理类别？应开展哪些研究验证工作？

 

【答】：按照相关法规和技术指导原则，原料药供应商的变更包括微小变更、中等变更和重大变更。

 

如果是减少已批准原料药的供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理，不需研究验证。

 

如果变更后的原料药为已获得批准的原料药，且变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致、或者变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，均可按照中等变更管理。

 

如变更后的原料药尚未获得批准，或当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，需要按照重大变更管理。

 

上述原料药的供应商中等及重大变更需要开展的研究验证工作，在国家药审中心2024年发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》中均分情形进行了明确规定。需要提醒关注，变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及制剂的注册标准如需进行相应的变更，还应参考《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》三（三）原料药注册标准变更的研究要求开展研究验证工作，并申请关联变更，变更后制剂的质量控制水平不得降低。

 

来源：上海药品审评核查中心

关键词： 原料药