摘要

目的 为规范原料药生产企业的生产行为，提升企业的生产质量管理水平，同时为药品检查员开展现场检查提供参考。 方法 汇总近三年甘肃省原料药生产现场检查中发现的缺陷，从设备管理、物料管理、验证与确认、文件管理、生产管理及不合格中间产品或原料药的处理等方面进行梳理，指出原料药生产过程中重要且普遍存在的风险点。 结果 原料药生产企业应强化主体责任的落实，从加强生产安全管理、生产质量管理、技术升级改造等方面，持续提升药品质量安全。 结论 生产企业应按照法律法规要求，结合本文所提出的原料药生产过程中的常见问题及相应对策，降低原料药生产过程中存在的风险，促进原料药产业的高质量发展。

【关键词】原料药；生产企业；现场检查；缺陷；分析及对策

原料药（Active pharmaceutical ingredient,API） 是指任何作为活性成分并用于医药产品生产的物质或混合物。 这类物质旨在预防、诊断、缓解或治疗疾病中发挥药理作用或其他直接效用，或影响人体的结构和机能。 作为药品生产的基础原料和有效成分，原料药是医药产业的重要组成部分。2021年，国家发展改革委与工业和信息化部联合发布了《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》，促进了我国原料药产业的快速发展，在生产技术、质量水平和产业规模等方面均有显著提升[1,2]。 目前，我国已成为全球最大的原料药生产与出口国[3-6]。 原料药处于医药产业链的上游，是保障下游制剂生产、满足临床用药需求的基础，同时也是影响药品质量和制约产能的主要环节。 只有选用质量稳定、纯度高、批间差异小的原料药，才能确保药品具有良好的治疗效果和药物安全性[7,8]。 因此，对原料药的规范生产和有效监管是推动我国原料药产业高质量发展、提升医药产业核心竞争力的重要手段。

截至2024年，甘肃省共有21家原料药生产企业，涉及登记的原料药品种76个。 本文对近三年省内原料药生产企业现场检查中发现的主要且普遍存在的问题进行了梳理和分析，并提出针对性对策，以期为省内外相关企业规范生产和药品检查员开展现场检查提供有益参考。

01 原料药生产管理的相关法规要求

原料药的生产与制剂生产有所不同，既具有一般化工产品的生产特性，又具备药品生产的特性。 在生产过程中，既要考虑安全环保方面的法规要求，还需遵循药品生产质量管理规范的相关要求[9,10]。 目前，国际上关于原料药的药品生产质量管理的主流规范包括ICH Q7《原料药的药品生产质量管理规范》、PIC/S GMP指南(Part Ⅱ:Basic Requirements for Ac-tive Pharmaceutical Ingredients),EU GMP Annex 1 Manufactureof Sterile Medicinal Products 及Annex 2 Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use等。我国于2011年颁布了《 药品生产质量管理规范》 （ ＧＭＰ）（2010版）及其附录1《无菌药品》 和附录2《原料药》，并于2023年重新修订出版了 “ 药品 ＧＭＰ 指南” 第2版 《 原料药》[11]。

我国的ＧＭＰ与欧盟的EU ＧＭＰ和PIC／S GMP在结构框架上相似。 这些规范和指南在质量管理、人员、厂房与设施、工艺设备、物料管理、确认与验证、文件和记录、生产管理、不合格中间产品或原料药的处理、质量控制等关键章节上基本一致。 然而，我国的ＧＭＰ及其附录未涵盖代理商、中间商、贸易商、经销商、分包装商、重新贴签方以及临床试验用原料药的相关内容，但在“药品GMP指南”第２版《原料药》中对此部分进行了相应的补充。 此外，ICH Q7《原料药的药品生产质量管理规范》将变更管理单独列为一个章节，要求企业必须建立一套正式的变更控制系统，以评估所有可能影响原料药或中间体生产和控制的变更；我国的ＧＭＰ在正文中也提出了相应的要求。 通过对比分析可见，我国原料药质量管理要求基本与国际标准接轨，这不仅有利于我国药品的出口，也促进了我国原料药监管质量的提升。

02 生产现场检查中发现的常见问题

根据我国原料药品检查的相关法规和规范，本文将对近三年来甘肃省原料药生产现场检查中发现的缺陷进行汇总与分析。 主要从设备管理、物料管理、验证与确认、文件管理、生产管理以及不合格中间产品或原料药的处理等六个方面进行探讨。

2.1 设备管理

原料药生产所使用的设备种类繁多，设备的材质、性能和工作原理各不相同。 一项制备反应可能涉及多种反应设备，同时每种中间体的理化性质差异显著，这给设备的维护、保养和清洁带来了诸多挑战。 在现场检查中，发现设备管理方面的常见问题如下：

2.1.1 设备性能确认方面存在不足：生产用关键设备的工艺参数未经过验证，例如反应釜的密封性未得到确认。 此外，设备验证的参数未能涵盖日常生产中实际使用的参数范围。 例如，真空干燥箱使用的干燥温度为（60± 10） ℃ ，而验证温度仅为（50± 10） ℃ 。

2.1.2  设备清洁规程及相应记录的制定不够全面：企业未对设备待清洁的时限进行确认，所制定的清洁操作规程也未经过验证。 此外，清洁规程中未明确不溶性残留物清洗所用的溶剂，也未制定洁净区内用于析晶的反应釜搅拌桨的清洁方法。 清洁记录中缺少清洁时间、清洁方法、操作人员签字确认等重要内容。

2.1.3 设备维护方面存在相应的文件规定和操作不够规范：设备维护保养记录的内容不够具体，且可操作性较差。 例如，未明确具体的维护保养要求和周期，无法有效减少设备运行过程中出现的不必要故障；未按照设备维护计划对设备进行预防性维护和维修。

2.1.4 生产和检验用设备的校准不规范：未按照管理规程定期对生产和检验用的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及其他仪器进行校准和检查；相关记录未填写并保存；校准台账与现场实际情况不符，未按照规定进行管理；在校准过程中出现的不合格情况，未按照相关规程进行偏差分析和处理；计量器具的校准范围未涵盖实际生产和检验的使用范围。

2.2 物料管理

原料药的制备过程繁琐，工艺复杂，所使用的物料种类繁多，包括起始物料、反应溶剂、催化剂等。 由于每类物料的物理和化学性质差异显著，且对物料的管理法规要求各不相同，这给物料管理带来了诸多挑战。 物料管理中常见的问题包括：

2.2.1 特殊物料管理存在不足：在原料药制备过程中，浓盐酸作为易制毒试剂，未按照要求实施双人双锁管理，也未按规定设置监控和报警系统。 此外，仓库中存放的盐酸分为工业级和分析纯级两种，但企业未能有效区分这两者。

2.2.2 物料存放未按照操作规程进行管理：不同性质的物料（如易制爆物质、挥发性液体等）未进行分库管理；酸性物质与碱性物质未分开存放；同种物料混批存放；已过期的原料在销毁前被放置在合格品区内，未按照过期物料的管理规定进行处理。

2.2.3 部分仓库物料的标签信息不完整，缺少生产商、生产日期、复验期等关键信息：企业未能严格区分物料的化学名称与商品名称，导致部分物料的标签名称与合格供应商清单中的物料名称不一致。

2.2.4 物料效期及抽样管理存在不足：企业未能有效区分物料的复验期和有效期，部分按有效期管理的物料在复验期检验合格后仍继续使用。 此外，部分物料需要充氮气或真空储存，但企业在取样及生产退库时未按要求进行充氮或抽真空存储。

2.2.5 溶剂运输槽车及储存罐的管理存在不足：缺乏对槽车接收溶剂的相关规定，例如清洗证明和专用情况；未对存放溶剂的储罐进行定期取样检查。

2.3 验证与确认

在原料药生产过程中，厂房与设施、设备的确认，以及生产工艺和清洁验证等工作，都是确保原料药质量持续稳定的重要因素。 验证与确认方面常见的问题包括：

2.3.1 清洁验证内容不完整：例如，未对离心机使用的离心袋进行清洁验证；仅完成了1批原料药的清洁验证取样检验，未按照方案规定完成连续 ３ 批的取样检验；未根据变更后的标准重新评估清洁方法的有效性。

2.3.2 清洁效果评估不够充分：仅对洁净区内部分生产设备进行了微生物限度取样检测，而未对该区域其他关键生产设备进行相应检测，且设备取样检测缺乏合理性。 此外，未对清洁剂、淋洗取样用溶剂及消毒剂的残留进行测试；残留物的分析方法也未经过验证。

2.3.3 物料使用和中间产品存储等方面的验证不够科学：有些企业虽然规定了中间体溶剂的回收套用次数，但未经过验证；对中间产品暂存的温度和期限没有明确规定；中间产品的储存条件及有效期的制定和评估缺乏合理性。

2.3.4 设备验证确认不完善：未对公用系统的纯化水、纯蒸汽系统等设备及管道的材质、焊接、钝化和试压等进行确认；在对中间体进行烘干时，使用真空干燥箱进行温度分布确认的过程不够完整。 例如，虽然对箱体内配置的8层层板均进行了确认，但未对固定使用的第7层层板上不同位置的温度进行确认。

2.3.5 设备确认报告内容不完整：缺少反应釜的容积、搅拌器的搅拌速度、高位槽的容积及其下位开关的开启流量、反应釜温度显示器底阀温度计的安装方式确认；缺少设备性能合格的可接受标准。

2.4 文件管理

原料药生产中存在分批合批生产、微粉碎操作、回收返工工艺等特殊工艺，这导致生产过程中的文件与记录复杂且多样化。 文件管理中常见的问题包括：

2.4.1 文件管理不够规范：岗位操作规程集中统一存放在车间办公室，而未放置在生产岗位上；设备自动打印的数据、图谱等记录缺乏人员签名，无法追溯；热敏纸打印的数据没有复印件，长时间放置后会褪色，导致无法追溯原始数据。

2.4.2 部分工艺规程内容不够完整：未对设备运行的关键参数（包括温度、时间、转速、压力等） 进行明确规定；工艺规程中缺乏必要的工艺信息、物料信息、设备信息，以及其他法规要求的相关信息。

2.4.3 文件内容制定不够完善：计量器具管理文件仅规定计量器具每半年进行一次校验，但未明确校验的可接受标准。

2.4.4 文件管理缺乏有效控制：部分批生产记录由车间打印，未进行有效的受控管理；文件版本升级后，旧版本文件未能及时收回；在质检和生产现场，发现填写错误的记录纸随意丢弃在废纸篓中。 岗位人员表示是填写错误，需要重新填写，但他们未能意识到原始记录真实性的重要性，即使需要重新誊写，也应保留原有记录。

2.4.5 电子文件和数据管理不规范：未对电子文件、电子数据图谱及记录的备份和恢复操作制定明确的规定；未按照管理规程定期对设备的电子数据进行备份；未定期检查电子数据的可恢复性和完整性。

2.5 生产管理

原料药的生产步骤繁多，生产周期较长。 从起始物料的投入到目标产物的生成，以及后续的纯化、精制、干燥和包装等工序，生产过程中常常会出现污染和交叉污染。生产管理中常见的问题包括：

2.5.1 厂房维护管理存在不足：洁净区的干燥间墙面出现锈迹，企业未能及时进行维护；洁净区产生的废液通过管道转送至一般区，但该管道未安装止回阀，存在一般区空气倒灌进入洁净区的风险。

2.5.2 生产过程中风险防控措施不足：成品粉碎间产尘较大，但该功能间缺乏有效捕尘措施；标示为“已清洁”的反应釜底部仍残留白色粉末；离心机使用的离心袋未进行标识区分，无法满足企业对品种或步骤专用的要求。

2.5.3 过程控制薄弱：在反应中控测试中采用了薄层法，但未对检测人员进行培训；未对中间产品和原料药的具体取样操作方法进行规范；在批生产记录中，未记录关键工序的生产参数（如温度、时间、转速、压力等）以及滤芯完整性测试结果。

2.6 不合格中间产品或原料药的处理

在原料药生产过程中，对原料药的返工、重新加工以及物料和溶剂的回收有着严格的要求。 现场检查中常见的问题包括：

2.6.1 返工过程无法追溯：有些企业虽然对残留溶剂检验不合格的原料药进行了返工，但其返工记录中未注明该批返工原料药的批号，导致无法有效追溯返工过程。

2.6.2 溶剂回收及管理存在不足：企业在制定回收溶剂的质量标准时，未参考最新的溶剂质量标准，也未对回收溶剂质量标准的适用性进行评估；回收溶剂的质量标准中缺乏对杂质（有关物质）的检验项目，且未定期对杂质进行检测；回收溶剂的复验期制定缺乏依据，缺少相关的评估数据；未对回收溶剂的批次划分方式进行明确规定；对于存在混批的回收溶剂，未明确具体的取样方式和混批后溶剂批号的编制方法；新鲜溶剂从首次使用到套用结束的批号不可追溯，无法真实反映相关回收溶剂的实际套用次数。

03 存在问题的解决对策

原料药企业应高度重视生产管理。 在生产过程中，任何质量问题都可能带来安全风险。 因此，必须综合考虑各方面因素，确保整个生产过程始终处于受控状态。

3.1 强化原料药生产企业的主体责任落实

原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应建立健全药品质量管理体系，依法对药品研发、生产、经营和使用全过程中的安全性、有效性及质量可控性负责。 企业应加强原料药的全生命周期管理，采用新技术和新方法不断优化生产工艺。 对于实施的变更，需按照法律法规和技术指导原则的要求进行研究验证，评估变更类别，并执行与变更类别相应的变更补充申请或备案。同时，企业应及时通知药品制剂生产企业，对制剂开展相关研究和评估，并及时进行登记、备案或申报审评审批。

3.2 加强生产安全管理

安全生产是药品生产企业，特别是原料药生产企业的重中之重。 安全生产不仅是原料药生产企业发展的重要保障，还直接关系到员工的安全、经济效益和社会效益，是企业生产和可持续发展的关键所在。 在原料药生产过程中，原料的运输、装卸及使用等环节涉及多种有毒有害和易燃易爆的危险化学品，各个环节均存在火灾、爆炸、中毒和窒息等事故风险。 针对这些风险，原料药生产企业应建立全面的风险识别与评估机制，落实各项安全管控措施，定期组织员工进行安全技能培训和应急演练，确保设备设施的定期维护保养及日常隐患排查，及时消除隐患，确保各环节的风险可控。

3.3 加强生产质量管理

在人、机、料、法、环、测（５Ｍ１Ｅ）相互配合与协调的基础上，企业持续加强药品ＧＭＰ要求的生产管理体系建设，动态更新和完善文件管理体系，持续开展并完善验证与确认工作，确保整个生产活动处于受控状态。 严格按照批准的药品注册工艺进行生产，生产过程中采用经过验证的关键工艺参数，并如实在批生产记录中进行记录和复核。同时，在全生命周期的生产过程中，控制或避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。

3.4 加强技术升级与改造

原料药生产技术更新迅速，新设备、新方法、新材料和新技术层出不穷。 原料药生产企业应顺应这一技术新趋势，加快合成生物技术、连续流微反应、连续结晶和晶型控制等先进技术的开发与应用。 通过现代技术改造传统生产过程，企业可以实现技术升级，淘汰高污染、高能耗的旧工艺，从而提升竞争力。

04 结语

原料药的生产具有化工和药品的双重属性，其生产工艺相对复杂，且存在高风险和高污染的特点。 同时，原料药的质量直接影响后续药品的生产质量。 因此，原料药生产企业必须落实持有人注册责任，在生产过程中有效结合安全生产与质量管理，通过技术创新不断提升原料药的质量，确保人民群众用药的安全。

参考文献

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